比伐蘆定在冠狀動脈慢性完全閉塞病變介入治療中應用的療效

摘要

目的：探討比伐蘆定在冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）病變經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中應用的療效。

方法：採用隨機對照研究方法，入選2015年9月至2016年12月在瀋陽軍區總醫院經冠狀動脈造影或CT血管成像證實的CTO病變患者74例。將入選患者按隨機數字表法分為普通肝素組（冠狀動脈造影前經鞘管注射普通肝素5 000 U，PCI前按100 U/kg經靜脈補充普通肝素，共38例）和比伐蘆定組（冠狀動脈造影前經靜脈推注比伐蘆定0.75 mg/kg，然後以1.75 mg·kg-1·h-1持續靜脈滴注至手術結束後至少2 h，共36例）。

術中檢測活化凝血時間（ACT）值，使其維持在250~350 s。觀察兩組患者圍手術期發生的不良事件，包括出血、冠狀動脈無複流/慢血流和接觸性血栓。術後隨訪1年，觀察主要不良心血管事件（MACE，包括再發心絞痛、心力衰竭、靶血管再次血運重建、心原性死亡、非致死性心肌梗死和卒中）的發生率。

結果：兩組間的基線資料和PCI情況差異均無統計學意義（P均>0.05）。圍手術期，比伐蘆定組出血事件發生率低於普通肝素組[5.6%（2/36）比23.7%（9/38），P=0.028]。比伐蘆定組術中冠狀動脈無複流/慢血流發生率低於普通肝素組[0比15.8%（6/38），P=0.025]。

比伐蘆定組與普通肝素組間的接觸性血栓[8.3%（3/36）比0，P=0.110]發生率差異無統計學意義。術後1年內，比伐蘆定組和普通肝素組均未出現心原性死亡和非致死性心肌梗死，兩組之間的MACE發生率差異無統計學意義[11.1%（4/36）比21.1%（8/38），P=0.246]。

結論：冠狀動脈CTO病變患者在PCI術中應用比伐蘆定抗凝，能夠降低圍手術期出血和無複流/慢血流發生率，同時不增加術後1年發生MACE的風險。

目前，應用介入手段開通冠狀動脈慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變對介入醫師而言仍具有挑戰性，其開通難度大、操作時間長、出血風險高、併發症多、術後再狹窄率及再閉塞率高。鑑於以上因素，術中合理應用抗凝藥有重要的意義。

比伐蘆定為新型抗凝藥物，被各大指南推薦為經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的理想抗凝藥物。然而，其在CTO病變PCI術中的應用目前國內外鮮有報導。因此，本研究觀察國產比伐蘆定在CTO病變介入治療中應用的有效性及安全性，為比伐蘆定的應用提供臨床資料。

資料與方法

1.研究對象

採用隨機對照研究方法，入選2015年9月至2016年12月在瀋陽軍區總醫院經冠狀動脈造影或CT血管成像證實的CTO病變患者74例。

研究對象的納入標準：

（1）符合CTO病變診斷標準，冠狀動脈造影或CT血管成像示血管完全閉塞，閉塞血管直徑>2.5 mm，冠狀動脈造影示血流分級為TIMI 0級；存在側支循環；結合臨床資料判斷，相應冠狀動脈的閉塞時間>3個月。

（2）單支冠狀動脈存在CTO病變，且其餘冠狀動脈不需要介入治療或已經完成血運重建。

（3）有明確缺血證據，經藥物保守治療效果不佳，影響患者生活質量。

（4）同意應用比伐蘆定，並籤署知情同意書。

研究對象的排除標準：

（1）≥2支冠狀動脈閉塞；

（2）閉塞血管遠端細小，無明確缺血證據；

（3）急性心肌梗死、嚴重瓣膜性心臟病、擴張型心肌病及肥厚型心肌病；

（4）紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅲ級及以上或心原性休克；

（5）晚期腫瘤；

（6）嚴重肝腎功能不全；

（7）血小板計數<100×109/L或血紅蛋白<100 g/L；

（8）任何原因導致的需要推遲或者中斷雙聯抗血小板治療；

（8）嚴重器質性疾病；

（9）哺乳期或妊娠期婦女；

（10）近期有活動性出血病史，包括近3個月內消化道出血、6個月內腦出血和3個月內腦梗死病史不宜行PCI者。

2.分組方法

採用隨機數字表法，將入選患者分為普通肝素組（38例）和比伐蘆定組（36例）。

普通肝素組在冠狀動脈造影前，經鞘管注射普通肝素（天津生物化學製藥有限公司生產，規格: 10 000 U/支，批號:H12020504）5 000 U，PCI前按100 U/kg經靜脈補充普通肝素，5 min後檢測活化凝血時間（activated coagulation time，ACT）值。若ACT<250 s，再次靜脈注射普通肝素，調整ACT值至250~350 s。若手術時間超過1 h，則追加普通肝素2 000 U/h。

比伐蘆定組在冠狀動脈造影前，經靜脈注射國產比伐蘆定（深圳信立泰藥業股份有限公司生產，規格：0.25 g/支，批准文號：國藥準字H20110095）0.75 mg/kg，然後以1.75 mg·kg-1·h-1持續靜脈滴注至手術結束後至少2 h。應用比伐蘆定5 min後檢測ACT值，若ACT<250 s，則經靜脈補充比伐蘆定0.3 mg/kg。5 min後再次檢測ACT值，調整ACT值至250~350 s。

3.介入治療方法

PCI術中根據冠狀動脈病變情況，採用平行導絲和逆嚮導絲等技術。導絲成功通過病變並證實在真腔後，進行球囊預擴張。根據預擴后冠狀動脈造影顯示的病變情況，選擇並置入藥物洗脫支架。

手術成功標準：經冠狀動脈造影證實靶病變殘餘狹窄<20%,遠端血流TIMI 3級，且術後24 h內未發生嚴重冠狀動脈事件（包括全因死亡、急性支架內血栓形成和行緊急冠狀動脈旁路移植術）。

4.合併用藥

（1）兩組患者術前至少5 d給予阿司匹林100 mg（每天1次）及氯吡格雷75 mg（每天1次）或替格瑞洛90 mg（每天2次）；術前服藥不足3 d者，應儘早給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。PCI術後，長期服用阿司匹林100 mg（每天1次）及氯吡格雷75 mg（每天1次）或替格瑞洛90 mg（每天2次）1年。

（2）根據患者病情應用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。PCI術中經指引導管給予鹽酸替羅非班10 μg/kg，回病房後以0.15 μg·kg-1·min-1靜脈滴注24~36 h。

（3）根據病情需要，可聯合使用硝酸酯類、他汀類、β受體阻滯劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物。

5.觀察指標

觀察兩組患者圍手術期發生的不良事件，包括出血、冠狀動脈無複流/慢血流和接觸性血栓。術後隨訪1年，觀察主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括再發心絞痛、心力衰竭、靶血管再次血運重建、心原性死亡、非致死性心肌梗死和卒中。

出血定義參考出血學術研究會（BARC）的出血標準：

（1）0型，指無出血。

（2）1型，指無需立即幹預的出血，患者無需因此就醫或住院，包括出血後未諮詢醫生而自行停藥等情況。

（3）2型，指任何明顯、有立即幹預徵象的出血（如出血量多於根據臨床情況估算的出血量，包括僅在影像學中發現的出血），尚達不到3~5型標準，但符合以下至少1項者：需要內科非手術幹預；需住院或提升治療級別；需要進行評估。

（4）3型包括3a、3b和3c型。3a型：明顯出血且血紅蛋白下降30~50 g/L；需要輸血的明顯出血。3b型：明顯出血且血紅蛋白下降≥50 g/L；心臟填塞；需外科手術幹預或控制的出血（除外牙齒、鼻部、皮膚和痔瘡出血）；需靜脈應用血管活性藥物的出血。3c型：顱內出血（除外微量腦出血、腦梗死後出血性轉化，包括椎管內出血）；經屍檢、影像學檢查和腰椎穿刺證實的亞型；損害視力的出血。

（5）4型，指冠狀動脈旁路移植術相關出血。

（6）5型，指致死性出血。本研究輕微出血指1型出血，中度出血指2型出血，嚴重出血指3~5型出血。

冠狀動脈無複流/慢血流指PCI術中球囊擴張或置入支架後，靶血管遠端血流為TIMI 0~1級。接觸性血栓指由於血液與鞘管、指引導管、導絲和球囊等器械接觸，而在指引導管內形成的血栓。靶血管再次血運重建指對原支架置入血管中支架內及其兩端5 mm以外區域再次血運重建。

6.統計學分析

應用SPSS 19.0軟體進行統計學分析。計數資料以率或構成比表示,組間比較採用χ2檢驗；當實際頻數為0或理論頻數<1時，兩組間比較採用Fisher精確概率法。正態分布的計量資料以±s表示,兩組間的比較採用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組間的比較採用Wilcoxon符號秩和檢驗。採用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.基本臨床資料

普通肝素組與比伐蘆定組冠心病患者基本臨床資料的比較見表1，年齡、性別、冠心病危險因素、既往病史、左心室射血分數和血液生化指標差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.PCI情況

4例患者手術失敗，手術成功率為94.6%（70/74）。比伐蘆定組2例患者因導絲反覆進入假腔，而手術失敗。普通肝素組1例患者因導絲無法通過閉塞處，而手術失敗；另外1例患者因導絲穿出冠狀動脈引起心包壓塞，而中止手術。

普通肝素組與比伐蘆定組冠心病患者PCI情況的比較見表2，ACT、開通血管時間、對比劑用量、PCI入路、CTO病變部位、置入≥2枚支架、置入支架長度、應用替羅非班和替格瑞洛差異均無統計學意義（P均>0.05）。

3.圍手術期不良事件（表3）：

比伐蘆定組出血事件和冠狀動脈無複流/慢血流發生率均低於普通肝素組（P均<0.05）。兩組之間的接觸性血栓發生率差異無統計學意義（P=0.110）。

4.PCI術後1年隨訪結果（表4）：

比伐蘆定組和普通肝素組患者均未出現心原性死亡和非致死性心肌梗死，兩組之間的MACE發生率差異無統計學意義（P=0.246）。

討論

冠狀動脈CTO病變的手術治療包括冠狀動脈旁路移植術和PCI，2014年歐洲心臟病協會指南將PCI作為CTO病變患者的Ⅱa類推薦（B級證據）。研究表明，應用介入手段成功開通CTO病變能夠提高患者的生活質量，改善心功能，延長生存時間。應用介入手段開通CTO病變能否使患者獲益目前仍有爭議，大多數臨床醫生認為對於有缺血證據的CTO病變患者，PCI是一種有效的治療方式。

CTO病變開通難度的增加使得手術耗時延長，術中血栓形成及術後出血風險也會增高，安全有效的抗凝藥是成功開通CTO病變的重要保障之一。比伐蘆定是一種具有高效、特異和可逆性等優點的新型直接凝血酶抑制劑。比伐蘆定應用於PCI術中抗凝的療效，目前國內外研究結果尚不統一。

ACUITY、HORIZONS-AMI、BRIGHT和MATRIX研究結果支持比伐蘆定的應用，而HEAT-PPCI和BRAVE-4研究未顯示比伐蘆定的優勢。SWEDEHEART註冊研究表明，比伐蘆定組術後30 d全因死亡率比肝素組低23%，說明比伐蘆定有降低病死率的作用。以上研究多數將比伐蘆定應用於急性心肌梗死的急診PCI術中，而在CTO病變患者的擇期PCI術中應用罕見報導。

本研究分析了行介入治療的CTO病變患者74例，比伐蘆定組圍手術期出血情況優於普通肝素組。兩組輕微和中度出血均表現為皮膚黏膜、牙齦及穿刺術區血腫，大部分出血患者年齡偏大，且應用了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。

由於CTO病變開通難度大，單一橈動脈入路無法成功完成PCI，因此部分患者採用經股動脈途徑，並應用7 F甚至8 F大直徑股動脈鞘管，穿刺部位選用Angio-Seal血管閉合裝置或人工按壓。本研究普通肝素組中有2例患者應用Angio-Seal血管閉合裝置並出現股動脈穿刺部位血腫，這2例患者術後均應用了替羅非班，經停用替羅非班及局部按壓後血腫消退。

普通肝素組出現嚴重出血3例，分別表現為消化道出血、心包壓塞和顱內出血。消化道出血患者有胃潰瘍病史，冠狀動脈病變複雜，手術時間較長，抗凝時間也較長；心包壓塞患者因術中導絲穿破血管，形成少量心包積液，中止手術並經心包穿刺引流等處理後，患者生命體徵平穩；顱內出血患者年齡偏大，既往有腦出血病史，術中血壓升高，ACT值高達500 s，服用強效抗血小板藥物（替格瑞洛），術後應用替羅非班，諸多因素導致了出血事件的發生。

比伐蘆定組出血事件發生率低於普通肝素組可能與比伐蘆定半衰期短、停藥後迅速失去抗凝活性有關，普通肝素組出血率高與替羅非班使用比例高也有一定的關係。ACT值能夠及時反映凝血時間，操作簡便，重複性好，靈敏度高，為手術的順利進行提供了安全保障。在行複雜PCI時，要嚴格把握抗凝藥劑量，尤其對於出血風險高的患者，必須監測ACT值，並根據ACT值調整用藥，以免增加出血風險。

冠狀動脈無複流/慢血流的發生機制尚未完全清楚，目前認為微血管機械性栓塞、微血管原位血栓形成、微血管痙攣、內皮結構和功能受損、炎症細胞級聯反應和滲出、來自外部水腫心肌組織的壓迫等均會造成無複流/慢血流。CTO病變的開通使原本閉塞的冠狀動脈獲得血液再灌注，冬眠心肌恢復正常工作狀態。導絲及各種器械的操作對血管內皮細胞可造成損傷並引起微血栓脫落，很容易導致無複流/慢血流。

本研究顯示，比伐蘆定組冠狀動脈無複流/慢血流發生率遠低於普通肝素組（P<0.05）。比伐蘆定是中藥水蛭有效成分水蛭素的化學合成片段，現代藥理學研究表明水蛭素有較強的抗凝作用，能夠改善血液流變學，增加心肌血流量，減輕炎症反應及水腫，改善微循環。研究結果表明，比伐蘆定在有效抗凝的同時，或許可以通過一定的機制降低冠狀動脈無複流/慢血流的發生率。

冠狀動脈介入治療時，鞘管、指引導管和導絲等外源性物質進入血管內，導致血管內皮受到一定程度的損傷，組織因子大量生成，激活外源性凝血路徑並產生血栓。

抗凝藥通過抑制血栓形成，保障手術的順利進行。比伐蘆定組出現了3例接觸性血栓，表現為指引導管內血栓形成，但患者的ACT值均達標。在開通CTO病變時，由於操作難度大，導絲通過病變困難，術者容易因為專心操作而忽略血液流通問題。

另外，術中應用的器械較多，佔據指引導管空間，指引導管內血液量少，血液長期停留在處於封閉狀態的指引導管內不流通，沒有新的血液將比伐蘆定送入指引導管系統，待比伐蘆定半衰期一過，失去抗凝活性，指引導管內血液就會凝集形成血栓。

一旦出現指引導管內血栓形成，應將導絲和指引導管一起緩慢撤出體內，在體外清理乾淨後再重新操作。本研究中出現接觸性血栓的3例患者經上述處理後，均未發生嚴重併發症。

實際上，這種併發症可以預防，對於應用比伐蘆定抗凝的患者，術者及助手要時刻注意壓力曲線，一旦發現壓力異常，就應考慮到是指引導管內血栓形成所致。其預防措施是每10~15 min打開Y形閥開關1次，讓帶有比伐蘆定的血液充滿指引導管，使血液充分抗凝化，這樣就能避免指引導管內血栓形成的發生。

本研究結果表明，對於冠狀動脈CTO病變，應用比伐蘆定抗凝安全、有效，其臨床效果不亞於普通肝素，在圍手術期出血發生率方面甚至優於普通肝素。

但是，本研究存在一定的局限性，樣本量少和隨訪時間短等會造成結果偏倚。期待開展更多的多中心、大樣本和長時間隨訪臨床試驗，以進一步驗證比伐蘆定在CTO病變PCI術中抗凝的有效性及安全性。