摘要：旨在推動醫生創新的首屆國際心血管技術和產業創新峰會下周四即將在上海召開。為此火石特邀會議舉辦方CCI秘書長、復旦大學附屬中山醫院心內科副主任醫師沈靂教授做客，與大家率先分享「完全可降解支架的進展與創新」，也將進一步闡述CCI與會議相關動態。以下是沈靂教授的精彩分享。
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洞悉全球醫健創新創業實踐
1、完全可降解支架是介入治療的第四次革命
可降解支架目前在國外一些國家已經進入臨床，還有很多國家包括美國和中國都在開展上市前的臨床研究，對可降解支架大家也逐步認可。讓我們先回顧一下冠狀動脈介入治療的四個階段。
1977年全世界首例冠脈介入治療， PTCA，所謂的血管球囊擴張開展
1986年第一個金屬裸支架誕生
2002年，藥物塗層支架誕生
2006年，全世界第一例可降解藥物支架由雅培生產冠脈介入治療經歷了四個技術革新階段——我們把完全可降解支架稱為冠脈介入治療的第四個裡程碑。
2、藥物支架存在自身缺陷
目前我們所廣泛使用的藥物支架還存在自身的缺陷：
3、完全可降解支架的優勢
我們比較整個冠脈介入的四次技術革新，可以看到從第一代單純的球囊擴張到目前逐漸進入臨床的完全可吸收支架，支架最大的特點是可以逐漸降解吸收的，目前使用最多的是聚乳酸材料來源的可降解支架，另外還有一些為可降解金屬支架。
完全可降解支架的優勢首先在於，支架完全降解以後可以解除支架對血管剛性的束縛，就如鳥籠現象或者金屬外衣現象，第二，支架逐步吸收以後會有晚期的管腔面積增加，第三，可以恢復血管的內皮功能，第四個不需要終身的服用抗血小板藥物。
▲完全可降解支架的優勢
同時它可以允許同一個部位進行多次的介入幹預，從完全可降解支架的工作原理來說，大致分為三個階段：
4、國外完全可降解支架臨床數據表現良好
1998年在日本就出現了第一代的聚乳酸支架，也開展了小規模臨床實驗，那時候的聚乳酸可降解支架是沒有藥物塗層的，所以早期出現了明顯的再狹窄。但是這批支架我們經過十年的隨訪，可以看到結果比我們想像的好得多。經過十年支架完全被血管吸收，管腔直徑恢復正常，也沒有邊支血管被封閉的現象，整體患者的死亡率是非常低的，心源性的死亡率十年僅為2.2%，在第二代的完全可降解支架就出現了雅培的BVS，它塗上了一個目前我們常用的藥物支架的抗增殖藥物——依維莫司。
我們可以看到雅培BVS的兩年隨訪支架完全降解，它的OCT的顯像提示支架兩年完全被吸收了，可以看到管腔癒合是非常完整的，血管恢復成原樣。
至於安全性來說，總體的安全性即主要不良心血管事件MACE的發生率相對來說是比較低的，6個月到5年內沒有新發生類似事件。
隨著可降解支架的臨床隨機對照研究的數據公布，我們可以看到無論是兩年的MACE發生率，一年的TLF發生率，與對照組相相比BVS的主要終點事件均不劣於目前的DES（雅培的Xience V），這點上可以證明完全可降解支架的有效性。
經過工藝的不斷改造，從BVS1.0到1.1，早期的晚期管腔丟失從0.43毫米降到現在的0.19毫米，0.19毫米和目前的金屬支架非常相似的，保證了它的有效性。
更多的一些臨床實驗也相繼證實了晚期管腔丟失指標和DES相似，包括在中國開展的ABSORB China等研究可以看到BVS均不劣於金屬支架。
完全可降解支架另一獨特的優勢就是晚期的管腔面積擴大，金屬支架植入以後，它能夠維持血管的直徑，但是不可能使管腔由原先植入後的直徑進一步擴大，但是我們在可降解支架裡面發現了這樣一個有趣的特點，就是它的晚期管腔面積擴大。我們可以通過血管內超聲評價支架植入後到5年的管腔面積的變化，從血管內超聲可以看到斑塊退縮的現象，目前還不能完全解釋斑塊退縮與管腔擴大內在相應的關係，但是我們可以間接的推斷完全可降解支架在吸收之後可能對血管功能的修復有很重要的意義。
晚期管腔面積擴大它的直接的臨床效應就是心絞痛的發生減少，無論從早期的ABSORB Extend的研究和與SPIRITIV研究相比，患者的一年到一年半左右的心絞痛的發生率相應的減少，這個可能跟管腔面積擴大相關。我們可以看到ABSORB II的研究是隨機對照研究，是拿BVS和金屬支架XienceV相比，可以看到術後初次心絞痛的時間點以及持續時間，都比金屬的藥物支架明顯的推遲或者是縮短了，從中推測到BVS心絞痛發生率降低，當然這只是一個臨床症狀的判斷。
還有一點大家比較關注的所謂血管功能的恢復，血管在沒有金屬支架支撐的時候是正常的收縮或者舒張，但是一旦金屬支架植入以後，這樣的功能丟失了，丟失會造成了一些患者血管內皮功能的損傷。血管內皮功能的缺失可能對患者遠期的事件會有影響，比如說支架內血栓。
目前我們也在就支架與血管功能的影響進行一些基礎的研究。我們從國外研究看到還有一個機械適應的問題，植入可降解支架以後對於血管平滑肌的表型有改善，血管平滑肌細胞的表型向具有收縮功能的平滑肌細胞類型分化，這也是促進了血管舒張功能的一個原因。
5、國內研究進展順利
目前國內外有很多的廠家和科研機構進行完全可降解支架的研究。
葛均波院士牽頭的完全可降解支架（XINSORB）的課題組，也是在國內最早開始進行可降解支架的基礎和臨床研究的，從2005年申報專利那年算起，就開始了國內完全可降解支架的研發歷程。目前我們整體的進展還是比較順利的，也可以說已經十年多的時間了，十年磨一劍，目前臨床實驗已經結束了，還需要藥監局對我們臨床結果的審核，最終才可以申請上市。
我們的XINSORB完全可降解支架是在2013年啟動了人體的研究，初步選了30例患者，患者在符合條件入組以後進行了六個月冠脈造影的隨訪，可以看到六個月冠脈隨訪裡面管腔的表現也是和國際同類產品相似的，平均在0.17毫米左右。
關於完全可降解支架的一些不足，我們進行了一些文獻的比較，ABSORB II的研究是BVS和金屬支架開展的隨機對照研究，支架血栓的發生率相對於金屬支架增高的，是0.9%對0%。在真實世界的研究，歐洲做的一個註冊研究，我們可以看到支架內血栓發生率可降解支架是在30天內1.5%，在12個月內3.3%，從數據上看比金屬支架略高。
究其原因第一個可能還是因為這是一個新的技術，可能很多醫生在操作的思路上可能跟傳統的金屬支架操作思路相似的，其實完全可降解支架在操作處理的原則是和傳統金屬支架有所區別的。
另外一個原因就是不少患者過早停用雙聯抗血小板藥物，在這裡我們依然還是依據金屬藥物支架的指南，需要雙聯抗血小板藥物至少服用一年，因為部分可吸收支架骨架比較粗，內皮癒合過程中會相對延遲，在這個時間段，或者在可降解支架的骨架本身沒有完全被覆蓋時候沒有理由過早的停用雙聯抗血小板藥物。
可降解支架和傳統的金屬支架植入技術有不一樣的操作的流程，早期對於可降解支架植入的經驗還相對缺少的情況下，建議在影像學的指導下，最好是在OCT或者IVUS的指導下進行支架的植入。
第三點原因，目前在真實世界中使用的可降解支架還是有很大的限制，我們目前能處理病變還是相對簡單的病變，對於扭曲、鈣化等病變都是嚴格限制的，所以在真實世界中統計的血栓發生率比較高，可能是其使用範圍過早的擴大也有一定的關係。
6、前景可觀，技術仍需改進
可降解支架有很好的前景，但是同樣要關注到它的幾個要點，或者說它目前它仍然需要改進的幾個問題，一共五點：
第一點目前我們所用的可降解支架主要是聚乳酸，和金屬支架相比它的支撐力略差，在這種情況下可降解支架是通過增加支架梁的直徑，而達到支撐力的彌補。由於支架外徑增粗也就限制了它的通過性，同時也限制了它在小血管中的使用。
第二點不足就是通過性有所限制，這個也是源於支架的骨架相對金屬支架更粗，我們知道可降解支架的骨架的厚度目前達到150到160微米，和臨床上現在使用的金屬支架80到100微米來說大了一倍，血管的通過性，尤其是對於複雜病變無疑造成了難度，
這也是為什麼所有的臨床實驗可降解支架用於比較簡單的病變的原因，這是它本身的材料的限制所決定的。
第三點不能忽視就是它的可視性，傳統支架金屬的外形輪廓，在X射線下是非常明顯的，可降解支架是聚乳酸製造的，是透光的材料，必須在支架的兩頭嵌入金屬標記，目前用鉑金，即便這樣相對於傳統金屬支架，其操作過程中仍相對的不便，對於支架的精確定位會有影響。
第四點支架在實際操作過程中可能有相對金屬支架更多斷裂風險：目前的可降解支架材料的的延展性比較弱的，不像金屬支架，可以做較大尺寸的後擴張張。
目前來說無論國外的BVS支架和國內的XINSORB支架，支架植入以後能夠後擴的直徑只能比支架本身的額定的直徑大0.25到0.5毫米，所以如果過度的後擴會造成相對比較脆的聚乳酸材料的斷裂，在內皮沒有完全覆蓋時，支架斷裂必然會造成很多的血管的併發症。
所以目前來說對於可降解支架在分叉病變及需要進行雙支架行對吻後擴張的這些血管病變來說還是不推薦同時使用可降解支架。
第五點，所以目前的可降解支架適用的範圍還非常有限的，可以看到目前所有的臨床實驗排除的病變，包括病變的長度、兩個以上的靶病變、分叉病變（這個分叉指的直徑大於2毫米的分支血管）、開口的病變、扭曲鈣化的病變，血栓病變，完全閉塞等病變，這些都是目前我們臨床實驗中被設定的排除標準。
7、技術攻克將帶來支架的不斷創新
最後總結一下完全可降解支架的優勢和目前依然有爭議的地方。毋庸置疑，可降解支架的出現是源於血管功能恢復治療的理念，它是冠脈介入治療的第四次革命，它的獲益遠遠大於本身存在的缺陷。目前大多數的缺陷源於支架材料和工藝，隨著技術的不斷進步會逐步得到克服。
第二，目前雖然有部分大型隨機對照研究，但是還缺乏更多的臨床數據，關鍵還缺少中國原創的支架的臨床數據，或者說作為中國自己創新的支架的一個大型的隨機對照研究，這個也是我們未來需要進行努力的方面。來談談未來的心血管支架，我始終認為完全可降解支架是未來冠脈介入的方向，但是它不是一個終極的介入模式，因為未來支架可能還有更加優於此功能的支架或是策略，我們理想的支架系統定義為血管友好型的支架系統，或者說是內皮友好型的支架系統，它的作用就是改善血管狹窄的同時，更能夠維持血管功能。
功能性的血管支架，通過組織工程的技術和傳統的支架技術結合，其中有一些技術核心，這些可能都是未來支架發展的趨勢：
篩選生物相容性和組織相容性更好的材料；
選擇徑向支撐力更強，或者降解速度更加可控的新型可降解材料；
改進支架本身的設計，優化藥物的釋放；
更進一步，支架生產的技術革新，比如3D列印技術的引進和幹細胞組織工程技術的結合，促進內皮靶向修復。
對於冠脈介入治療來說，沒有支架也許是比有支架更高的一個境界，我們需要通過一個綜合治療的手段減少冠心病的發生或者是減少冠心病發生所導致的心血管的事件發生，在這方面完全可降解支架是引領了第四代介入的革命。
互動問答節選
Q：可降解藥物支架的降解時間怎麼來評判？就是怎麼評判一個患者適合什麼樣材質的生物可降解支架？
A：目前從材料學上來說目前的聚乳酸無論是國內的產品還是國外的產品，它的一個最終的降解時間是在兩年到三年，這是完全吸收過程，兩年半到三年時間裡面支架都完全消失在血管裡面，通過影像學，尤其是OCT看不到支架的痕跡，整個血管都覆蓋良好，目前的聚乳酸支架是這樣的降解時間，但是金屬支架（鎂合金支架）的降解時間最大的問題就是降解過快，現在經過材料的改進以後大多數鎂合金的降解時間達到一年左右。
對於材質這樣還不好說，只要患者沒有對材料的過敏，無論金屬支架、可降解的材料都是適用於患者的，真正判斷患者是否適合可降解支架是由病變特徵決定的。目前這一代的可降解支架還只能處理相對比較簡單的病變，或者在臨床上講A型病變，這樣來說患者使用的風險相對比較小，也是比較安全的，對患者的獲益也更高。
Q：請問目前可降解支架在我國臨床應用如何？是否可以臨床推廣？
A：目前可降解支架在國內是臨床研究階段，雅培BVS已經完成了它的上市的臨床研究，國內有幾家企業的臨床研究也進入了不同的階段，估計在未來的兩年左右會有可降解支架上市，大家也期待這天的到來。
目前還不主張大規模的推廣，完全可降解支架， CFDA還沒有批准該類支架進入臨床的常規使用，第二個我們也反覆強調了目前第一代可降解支架仍有改進的地方。我們目前預估大概有10%到20%的患者可以使用這一代的完全可降解支架，當然經過5到10年的改進，會有更加優質的可降解支架誕生，這樣患者使用的比例會逐步的提高。
Q：請問冠狀動脈支架植入術後是否有藥物禁忌，如為生物可吸收支架呢？
A：這個跟冠脈支架植入本身沒有直接的關係，患者如果對某些藥物有禁忌可能還是由於其它的一些合併症決定的，比如有消化道的問題，消化道出血或者說是一些其它的問題，他不能完全使用雙聯抗血小板藥物，或者需要用其它的藥物替代。對於完全可降解支架還是必須強調雙聯抗血小板藥物服用時間不能縮短，以目前的支架的現狀來說，它需要和金屬支架同樣的雙聯抗血小板時間，甚至某種程度來說雙聯抗血小板時間應該延長。
謝謝各位和我有時間一起來分享完全可降解支架的進展信息，也歡迎大家參加
5月26號到27號在上海舉辦的首屆國際心血管技術和產業創新峰會。
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