治療腫瘤需「斬草除根」

　　腫瘤是正常組織形成的一種「怪物」，給患者造成巨大恐懼。儘管仍不清楚其形成的真實原因，但人們一直想方設法去除這一「怪物」。遺憾的是對多數惡性腫瘤仍未見「妙方」將「怪物」根除。腫瘤幹細胞就是腫瘤組織中的「根」，治療惡性腫瘤需要「斬草除根」。您了解「根」的特性嗎?您想知道「斬草除根」的「妙方」嗎？

　　《科學通報》特邀東南大學醫學院竇駿教授為您解讀，來解答這一「謎團」。

　　腫瘤是來自正常幹細胞突變或「腐敗」而形成的「怪物」，但幹細胞「腐敗」成腫瘤「怪物」的原因還不完全明了。科學發展已告訴我們，幹細胞和腫瘤「怪物」，有許多相似處，前者是人體必需的「種子」細胞，後者是人體必除的「種子」細胞。當前治療惡性腫瘤的多種方法雖然去除了大量的腫瘤細胞，但難以根除腫瘤幹細胞(CSC)，即必除的「種子」細胞還存在。腫瘤中CSC的「乾性」，對於維持腫瘤增殖、耐藥、侵襲與復發起決定性作用。所以，對惡性腫瘤要「斬草除根」的前提是要識別「根」，方能除之，將必除的「種子」細胞消滅。如何識別「根」?用何「妙方」來「斬草除根」呢?首先，要認識必需的和必除的「種子」細胞。

　　幹細胞和腫瘤幹細胞

　　幹細胞的基本特性是自我更新和分化，即產生與自己相同的子代細胞和不同的子代細胞。前者作為幹細胞「種子」保留自我更新，後者和所在微環境相互作用，分化成不同的組織細胞。 幹細胞進行自我更新和分化的基本特性，對維持機體組織器官穩定性有重要意義，如造血幹細胞通過擴增補充血細胞，恢復因正常衰老、死亡而喪失的血細胞功能。幹細胞為維持生命、自身器官的再生和組織損傷修復以及人為的治療相關疾病等，提供了「種子」細胞，如同自身匹配的「萬能修理工」 ，是機體必需的「種子」細胞。由於「萬能修理工」 在機體內處處有需求，在「提供服務」的同時也逐步「學會尋租」，久而久之，極少數必需的「種子」細胞「腐敗」成CSC，形成腫瘤「怪物」。

　　因CSC從幹細胞「腐敗」而來，也具有幹細胞自我更新和分化特性，但自我更新「任性」，分化能力有限且無序;不同組織細胞是幹細胞分化而來，因此，CSC也具有正常細胞特性;又因腫瘤細胞起始於CSC，使幹細胞、腫瘤細胞、CSC和正常細胞這種「淵源」關係變得複雜，既相似又有別。極少數必需的「種子」細胞，在體內 「腐敗」成CSC形成腫瘤「怪物」後，為「尋租」而私利膨脹，使其失去監控、逃避免疫系統攻擊而「任性」無止境的生長。CSC為有利其膨脹的「尋租野心」，一方面與幹細胞、腫瘤細胞和正常組織細胞享有共同的表面標誌來掩蓋其真實面目，另一方面極力提升自身「抗打擊」能力，即增強其對化療藥物的耐受性和對放療的抵抗以及對DNA損傷的修復能力等，來逃離各種「巡視」和 「督查」，進而使其「長生不老」。

　　腫瘤治療與「斬草除根」

　　體內不同部位形成的腫瘤，是「種子」細胞分化或「腐敗」而成，由於「腐敗」程度不同，腫瘤組織的惡變程度也不同，形成了具有不同表面標誌和不同增殖潛能的差異性，即腫瘤的異質性，就好比是「老虎」和「蒼蠅」組成的「大雜燴」。常規腫瘤術後的化療、放療、生物及免疫治療等方法，用於治療腫瘤「大雜燴」時，大部分「腐敗」程度不嚴重的腫瘤細胞很快被殺滅，但極少數嚴重「腐敗」的惡性腫瘤「負隅頑抗」，既對抗 「督查」又轉移「財產」，銷毀「罪證」，導致腫瘤「東山再起」或「遠處轉移」。這是目前腫瘤治療面臨的常見的難題。

　　由於「腐敗」程度高的惡性腫瘤善於「偽裝」，上述的常規治療方法難以 「區別」幹細胞、腫瘤細胞、CSC和正常細胞，導致這些方法治療後，雖然殺滅了大部分腫瘤細胞，但對正常組織損傷也較大，造成患者產生嚴重的毒副作用，生活質量大為下降，這是腫瘤治療面臨的又一難題。

　　如何解決腫瘤治療中出現的「死灰復燃」和嚴重的毒副反應的棘手問題?這是當前應解決的核心問題。俗話說得好，斬草要除根。腫瘤中CSC或其「乾性」就是「根」，只有識別腫瘤的「根」，才能「有的放矢」，殺滅必除的「種子」細胞。

　　CSC的「乾性」即「根」的特徵體現在：腫瘤「任性」增殖、高度耐化療與放療、極易侵襲、轉移與「東山再起」，總之，「頑固不化」。然而，縱使CSC會「千變萬化」善於「偽裝」以及是逃逸的「高手」，但天網恢恢疏而不漏，只要是機體「腐敗」的細胞，不論是「老虎」或「蒼蠅」，終將被「繩之以法」。

　　具體而言，在腫瘤治療時剷除「根」的方法有：

　　直接靶向CSC表面特異性標記、靶向CSC的微環境、通過表觀遺傳方法調控CSC特性、靶向調控CSC關鍵的信號通路、用三維培養基篩選有效靶向CSC藥物、基於CSC疫苗和免疫檢查點的免疫治療、促使CSC分化後再化療以及微/納技術靶向CSC的診療等。採用這些具有「人工智慧」的靶向CSC治療惡性腫瘤的綜合策略，將把必除的「種子」細胞殺滅，起到 「斬草除根」治癒惡性腫瘤目的。

　　總之，幹細胞 「腐敗」形成的腫瘤「怪物」，對機體造成的損害就如同腐敗分子形成的毒瘤對國家帶來的危害。只有把尋租的權利關在「籠子」裡，才有可能剷除引起「腐敗」細胞的相關「土壤」，有望使草不能「生根」而易被除之。

　　竇駿 ，東南大學醫學院病原生物學和免疫學系主任, 博士生導師, 東南大學教學名師。1983 年獲醫學學士學位, 1989 年獲免疫學碩士學位, 1997 年獲醫學博士學位。1999 年6~9 月德國烏爾姆大學醫學院高級訪問學者, 2001 年10 月~2004 年2 月美國CDC 高級訪問學者, 2006 年9~12 月美國喬治亞州立大學生物系高級訪問學者, 2014 年9~10 月和2015 年9 月~10 月美國耶魯大學醫學院聯合培養博士生。

文/竇駿

本文來自《科學通報》