胡海嵐等眾多知名專家一起回望神經科學二十年

Nature Reviews Neuroscience 創刊二十年，雜誌邀請了領域內的專家進行了觀點分享。主要問題如下：在過去的二十年中，神經科學領域發生了怎樣的變化？您認為這段時期內該領域內最顯著的發展是什麼？您認為當前在您所在領域提出的最有趣的，最凝練的問題是什麼？您對神經科學領域的哪些研究特別感興趣？

brainnews編輯部摘選了部分專家的回答，與大家一起分享。

Kathleen E. Cullen （Johns Hopkins University ）

神經科學關注這樣一個問題：感覺輸入如何轉化為運動輸出以產生適當的行為？然而，過去二十年來，人們認識到有必要扭轉這一傳統觀點。最近的一系列研究表明，運動信號在行為過程中會深刻影響感覺處理。跨感官系統的實驗已經提供了神經環路層面的證據：運動相關的感覺皮層輸入有選擇地抵消由自身運動產生的感官輸入。這是大腦必不可少的基礎特徵：有能力區分外部施加的（exafferent）和由自身（運動）產生的（reafferent）感覺輸入。例如，我們小組的工作已經確定，在前庭處理第一階段的神經元優先編碼外部感覺。此外，其他感覺途徑（例如視覺，軀體感覺和聽覺）的研究顯示，在較高的感覺處理水平（包括在皮層中），與運動相關的輸入會抑制自身感覺信息。

大腦根據與運動有關的輸入來預測（由運動產生的）感覺輸入的能力對於感知穩定性和精確的運動控制都至關重要。區分感覺信息來自外部還是由於自身產生，是高級感知和認知過程的標誌。這對於我們發起和控制自己的自主行動的主觀意識至關重要。於是，產生了一個基本的問題：在動態變化的世界中，大腦究竟如何準確預測我們的行為的感覺輸入？

Simon B. Eickhoff （Heinrich-Heine University）

得益於在體神經成像技術的發展，認知和系統神經科學在過去二十年中經歷了爆炸性發展。其中，樣本數量的增加無疑是引人注目的。90年代的MRI研究中，樣本數量小於10很正常。如今，包含幾十甚至上百個被試的研究都是很普遍的。此外，對於不要求執行特定任務的數據，規模達10,000人的分析已經變得可行。這些變化的一個主要驅動力是研究目標的演變。早期研究集中於個體間可以輕鬆辨別的差異，但是隨著範例變得更複雜，條件之間的差異也越來越微妙，差異需要更多的樣本數量才能顯現。此外，儘管在群體分析中 「與XX相關的神經因素」一直是該領域的主導，但最近，個體間差異已成為人們關注的焦點。

大樣本量也促進人們越來越重視使用機器學習進行研究。和單變量關聯研究相比，機器學習更適合基於大量MRI數據進行多元模型研究。後者還可以預測個體表型（例如行為）之間的差異。儘管機器學習領域仍需要進一步成熟和鞏固，但是它已經使神經成像研究的實際應用觸手可及。

在神經科學領域，以Broca和Lichtheim為代表的爭議一直活躍：「局部主義」（不同腦區不同功能）和「連接主義」（強調腦區間連接）。前者以基於任務的功能MRI（fMRI）識別條件之間活動差異的能力而廣受歡迎，而後者則隨著研究體內結構和功能連接方法的發展而激增。最近，在群體或個人層面上進行在體腦成像的新方法進展，以及對網絡理論和動力學系統建模的日益關注，為這兩種觀點提供了新證據。不過，對於區域功能和大腦中系統的交互作用的統一解釋仍然是未來的關鍵挑戰。

Martha J. Farah （University of Pennsylvania）

在神經科學的悠久歷史中，大部分研究主要圍繞兩個主要目標：了解大腦；緩解神經和精神疾病。最近，加入了第三個目標：在非醫學領域，提供多樣化的貢獻。從神經美學到神經戰，以「神經」為前綴的新研究學科激增。「神經」前綴使用的歷史性轉變是在新世紀之交左右到來的，因此我們距「神經+一切」時代已有20年。

原則上，神經科學與任何試圖了解，預測或影響人類行為的領域都有關係。它在實踐中是否以及何時變得有意義需要時間來證明，並且已經在一些領域有了進步。

例如，在法律領域，鑑於少年犯的大腦發育不完全，神經科學幫助制定了單獨的刑罰標準；涉及疼痛索賠的案件中，疼痛無法衡量，容易作弊。對疼痛的腦成像研究發現了潛在的生物標記物，有利于衡量標準的建立。神經營銷則從情感和注意力的角度揭示消費者的偏好，從而解決營銷偏好會被主觀隱藏的問題。

神經科學並沒有徹底改變了我們的教育，經商或追求正義的方式，但是它的貢獻已經顯現。不過，將神經科學應用於複雜問題緩慢又困難，耐心和開放的心態是進步所必需的，時間會證明一切。

Yukiko Goda （RIKEN Center for Brain Science）

在過去的二十年中，神經科學研究受技術進步的推動，能夠以越來越高的時空解析度在越來越寬廣的腦區操縱和監視行為小鼠的神經活動。這極大地提高了對認知和行為背後的神經環路認識。Omics方法（轉錄組、蛋白質組和連接組學）也為大腦的分子和細胞結構提供了新穎的觀點，揭示了各個腦區複雜的細胞和亞細胞差異。

突觸生物學領域，對突觸組織和可塑性的分子基礎也有了深刻見解。例如，我們已經了解到，突觸粘附蛋白組合對突觸特異性的作用：神經元可以將不同的遞質包裝到單個突觸小泡中，有時甚至是穀氨酸和GABA，並且介導突觸傳遞的物質可以動態地移動到單個突觸的邊界。樹突中局部蛋白質翻譯現已公認。總的來說，這些發現強調了突觸具有廣泛的可塑性。

興奮性神經元通常有數萬個突觸，每個突觸都具有各種形式的可塑性。一個關鍵問題是整合我們對神經環路以及突觸變化兩個層面上的認識。例如，突觸層面的Hebbian可塑性如何驅動以神經網絡為基礎的記憶？此外，我們對相鄰突觸如何相互作用、突出前可塑性如何影響環路功能，仍然知之甚少。

未來，細胞生物學還需要更多的突觸研究。例如，超解析度顯微鏡使人們對參與突觸的粘附的納米柱有所了解。但是此類納米柱的功能以及與遞質釋放的關係尚不清楚。此外，膠質細胞和胞外基質對突觸傳遞作用也至關重要。最後，即使在同一神經元中，突觸也是高度異質的。了解特定環路功能下突觸多樣性的產生方式，可能會為大腦中突觸信息處理提供新的見識，並可能有助於解決與突觸功能障礙有關的疾病，其中許多機制尚待闡明。

Hailan Hu （Zhejiang University）

（近二十年）我看到了精神神經科學領域的蓬勃發展。與通常有明顯病變位置的神經疾病相比，精神疾病通常病因不明。不過，由於許多新的神經機制發現和範式轉移，神經病學和精神病學之間的界限變得越來越不明顯。近來，新範式利用腦部成像和操縱的革命性工具，以前所未有的時空精度直接測量特定神經迴路活動與行為或疾病狀態之間的因果關係。特別是在光遺傳、化學遺傳學的幫助下，研究人員可以通過激活或抑制相關的神經迴路來模仿或緩解動物模型中不同的精神狀態，例如強迫症、成癮和抑鬱。從而明確精神疾病的病因，表徵神經活動模式並查明相關大腦區域的分子和細胞異常。

另一個有趣而激動人心的發展是社會神經科學的興起。由於社會行為涉及變量非常複雜，該領域的研究過去一般在相關水平上進行。現在，通過在實驗室中實施可控的行為範式，利用行為監測、識別和操縱的新技術，我們能夠在多個層面上進行更直接的因果關係研究，包括分子，細胞和神經環路層面。最令人興奮的是，一些研究開創了同時追蹤多隻動物的行為模式、生理參數甚至神經活動的先驅。這樣的進步對於研究複雜自然環境中的社會互動特別有幫助。

在我看來，精神神經科學中一個有趣的大問題是某些藥物如何快速改善或誘發某些精神症狀。例如，作為NMDA受體的拮抗劑，苯環利定可以迅速誘發精神分裂症的症狀，而氯胺酮可以迅速緩解抑鬱症的症狀。

在研究方面，我個人最興奮的是社會支配地位如何塑造不同的行為特徵，以及哪些特殊的藥物特性使氯胺酮具有快速而持續的抗抑鬱作用。

Sheena A. Josselyn （University of Toronto）

記憶通過大腦的持久變化進行存儲的想法已有數百年歷史。但是直到20世紀初，才引入「記憶痕跡（engram）」一詞來描述用於存儲和回憶記憶的神經變化。即：一種經驗，會引起一小部分細胞發生物理化學變化從而成為印記，並在需要時以類似內存檢索的方式提取出來。但是實驗中卻難以找到這種印記。

不過在過去的20年中，越來越多的新工具使科學家不僅可以發現，還能操縱腦中的「印跡細胞（engram cell）」。這種鎖定印記的能力是改變「遊戲規則」級別的。和過去只能研究廣泛的細胞群體的變化相比，此技術可以研究單獨的engram細胞的變化，而不會影響其他細胞。

一些實驗室的最新研究表明，僅通過操縱細胞集合，就可以在小鼠體內人工創建的感知或記憶，而無需任何外部刺激。此外，在記憶痕跡水平進行研究，將使得我們對記憶的了解更深刻。例如，我們將能了解記憶痕跡如何由細胞組織、如何再提取以及隨著時間的動態變化。

當然，該領域仍然有許多問題沒有解決。例如，信息到底是如何（以及在哪裡）存儲在大腦中的？它存儲在細胞集合體、突觸、分子還是DNA中？而且，從根本上講，「信息」是什麼？要解決這些「硬」問題，可能需要研究人員在研究人類，齧齒動物，魚類，蒼蠅甚至計算機上的記憶時進行交叉和綜合。

Panayiota Poirazi

Foundation for Research and Technology-Hellas (FORTH) in Heraklion, Crete, Greece.

作為樹突狂熱者，我為他們豐富的電導特性以及它們對電，化學和分子信號進行分隔並支持局部鋒電位（local spike）的能力而感到興奮。結合計算建模和這些發現，樹突不應再被視為電纜，而應被視為強大的計算單元。

如今，新工具可以跟蹤體內的突觸活性和可塑性，表徵單個神經元的輸入以及選擇性地控制活性。計算建模已經發展到可以在單個神經元和環路水平上考慮樹突信息處理問題。在過去的十年中，理論和實驗科學家之間也進行了更緊密、更富有成果的合作。現在，許多模型提出的樹突功能已在清醒動物中得到驗證，例如學習和記憶，感覺，導航、知覺和麻醉。

然而，我們目前的大多數了解僅限於單個神經元。在樹突功能和行為之間建立因果關係是最終的挑戰。聯線協同的方法對於實現此目標至關重要。例如，在各種行為中監視來自不同細胞類型和大腦區域的突觸，樹突和神經元活動從而建立大尺度的網絡模型。我相信在人工智慧（AI）中借鑑樹突性質，具有廣闊的前景。這些努力將在未來幾年內開啟生物啟發式機器學習和AI的全新時代。

文獻信息：Bassett, D.S., Cullen, K.E., Eickhoff, S.B. et al. Reflections on the past two decades of neuroscience. Nat Rev Neurosci 21, 524–534 (2020). https://doi.org/10.1038/s41583-020-0363-6

編譯作者：Sniper（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）