五分鐘高效完成Suzuki反應

2021-02-17 漫遊藥化
Suzuki反應是構建C-C鍵的主要方法之一,在有機合成中有著廣泛的應用,其具有以下的優點:1.反應體系對水分要求不高,有的時候還可以在反應體系裡加一二滴水來促進反應或者乾脆使用有機溶劑/水的混合反應溶劑體系;2.對反應底物的多種活性官能團耐受性良好,反應底物可以帶有醛基,酯基,氟基等活性官能團進行反應而不受影響;4.反應條件相對溫和,反應副產物是無毒且易除的無機鹽,環境汙染小,後處理簡單,如果是實驗室的小量反應或者中等規模的放大很多時候可以直接拉幹過柱而不需要進行常規的水洗等預處理。

當然,Suzuki反應也有一些不足的地方,其中反應底物沒有偶聯上,卻脫掉了硼酸酯,是一個常見的副反應。對於這個副反應,化學家們通過研究也發現了一些解決方案,比如使用氟硼酸鉀鹽,MIDA硼酸酯、硼酸三醇酯等原位產生硼酸來降低脫硼的副反應,但最好的解決方案是讓體系中沒有氫正離子,這個時候無機鹼的無水條件是很好的選擇,但是無機減在有機溶劑裡面溶解性不好,又會帶來其他問題。如果能找到在有機溶劑裡面溶解性比較好的無機鹼那麼應該是比較完美的解決方案。

作者首先對不同類型的硼酯進行了優化,對於硼酯優化的二個標準是,一個是反應轉換速度;第二個是轉換率。發現我們平時用的最多的硼酸3a和頻娜醇硼酯8a是反應最慢且轉換率也最低,其他類型的硼酸中,4a和5a反應最快。

作者又對反應催化劑和溶劑進行了篩選,然後又對鹼進行了優化,發現TMSOK在有機溶劑中溶解較好,且可以非常快速的反應(最短可縮短至5分鐘),且能夠避免脫硼副反應。作者得到的優化後的條件為:Pd-P(t-Bu)₃-G3(2 mol%)、TMSOK (1.4 eq.)、新戊基硼酸酯(1.2 eq.)、THF做溶劑,室溫反應(ACS Catal. 2020, 10, 73 − 80)。

新戊基硼酸酯(R-Bneop)的結構中大部分只需要5分鐘反應就可以結束,且收率也很高;有一些結構中具有強吸電子的基團,反應完成也僅僅需要15分鐘,且收率也很高;結構10ma,10na,10oa等2位硼酸酯也可以在較短時間內以完成反應(雜環2位硼酸酯是一類比較特殊的硼酸酯,它們大多數在反應中容易脫去原來的取代基,有機會會和大家詳細的講講雜環2位的反應);大位阻的結構10ao反應時間相對較長且收率會有所下降。

作者將優化的新戊基硼酸酯與TMSOK-THF的反應條件和其他體系的條件通過橫向對比,發現新戊基硼酸酯這個條件明顯的具有優勢,能明顯的縮短反應時間,提高反應收率。

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