作者：鍾家斐，上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心小兒神經外科；顧碩，海南省婦女兒童醫學中心小兒神經外科
神經管畸形（neural tube defects，NTDs）是由於胚胎發育第3~4周時神經管閉合不全所致，為最常見的神經系統出生缺陷，約佔新生兒神經系統出生缺陷的38.6%，為僅次於先天性心臟病的第二位出生缺陷性疾病。
新生兒出生缺陷的死亡病例中，神經管畸形約佔29%。NTDs發病率存在地區差異，世界範圍內NTDs總體發病率約為0.5/1000~2/1000，其中歐洲和北美地區最低，分別為0.96/1000和0.5/1000，南亞最高為3.1/1000，包括我國在內的東亞地區為1.9/1000。據文獻報導甘肅、雲南、山西等省份NTDs發生率高達1/200，雲南陸良地區的NTDs患兒佔比超過全國總病例數的13%。
神經管畸形包括無腦畸形、腦膨出、脊柱裂等，其中脊柱裂和無腦畸形是最常見的兩種類型，症狀嚴重者，如無腦畸形可以致死，輕者如無合併脊髓損傷的單純腰骶椎椎板未閉合者可無症狀。神經管畸形確切病因尚未完全知曉，孕期葉酸缺乏為常見病因之一，危險因素包括孕母胰島素依賴型糖尿病、肥胖、社會經濟地位低下、家族史（基因）、服用如丙戊酸鈉類和甲氧苄胺嘧啶等藥物。
神經管畸形的圍生期處理在過去30年經歷了飛躍式發展。以往神經管畸形在出生時才能被發現或者表現不明顯而被漏診，病死率高且預後極差；隨著產前診斷及針對性處理手段的進步，圍生期處理理念進一步更新，包括主動預防、加強孕期產檢及諮詢、分娩方式及時機的選擇、針對性處理計劃等，極大地提高了NTDs患兒的生存率及生活質量。比如圍孕期葉酸補充已成功將神經管缺陷病例數減少50%~70%，發病率由原來的1.46/1000活產嬰兒降至0.81/1000。
另外，自上世紀70年代開始NTDs產前篩查後，NTDs病例數顯著增加，而初級預防（葉酸補充）結合次級預防（產前篩查、終止妊娠）使NTDs出生率明顯下降。本文就神經管畸形的圍生期處理及其最新進展做一綜述。
1.產前篩查與診斷
產前篩查與診斷的方法分為非侵入性和侵入性兩大類，包括母體血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）測量、胎兒影像學檢查如超聲和MRI、羊膜穿刺術等。為提高篩查精確性，降低假陽性率，推薦篩查應在妊娠中期孕15~22周進行；影響篩查精確性的重要因素包括：NTDs類型、胎齡、孕母胰島素依賴型糖尿病、多胎妊娠、胎兒合併畸形等。
1.1非侵入性方法
1）產前超聲：超聲以其安全、經濟、敏感等特點已成為篩查胎兒畸形（包括NTDs）的首選。超聲對NTDs的檢測率在不同國家有所差別，加拿大為68%~94%，歐洲為68%，哥倫比亞為86%；歐洲母胎學會指南推薦：對於所有妊娠中期（18~22周）的孕母，均應常規採用超聲篩查胎兒先天性畸形。
超聲優點明顯，在篩查NTDs時，與孕母血清AFP相比，超聲敏感性更高，假陽性率更低；而與有創性的羊水穿刺相比，超聲更安全，因為羊水穿刺會增加羊水感染及自發流產的風險；此外，最重要的是單次超聲檢查可檢測出多種胎兒先天性畸形。妊娠中期NTDs的超聲表現：顱頂部缺如及面部嚴重畸形提示無腦畸形；若為開放性神經管畸形，則超聲特點明顯，98%的開放性神經管畸形可見異常的頭顱外形即「檸檬徵」，後顱窩改變、小腦延長的「香蕉徵」，胸腰骶部椎骨後椎弓異常或缺如，偶可見各腦室增大、增寬；若為閉合性神經管畸形，則可明顯見到椎骨後方缺如處突出的厚厚的脊髓脊膜膨出囊，偶可見「檸檬徵」與「香蕉徵」；部分胎兒中可見到下肢活動異常及雙足位置異常。
超聲篩查胎兒NTDs的時機，按照指南應常規在妊娠中期（18~22周）進行，最新研究指出，篩查時間可提前至妊娠早期（11~13周），主要通過胎兒超聲觀察身體結構發育的變異，如胎兒顱內透明層缺失（即第四腦室前後徑）、額上頜角減小、小腦延髓池部分或完全閉塞、顱內腦脊液量明顯較少等。目前妊娠早期的胎兒顱內超聲檢測更多用於學術研究，並未在臨床上作為NTDs篩查及診斷的常規手段。
2）胎兒磁共振：胎兒磁共振不作為NTDs的篩查手段，而主要作為輔助診斷手段，在超聲檢測到胎兒異常後需要進一步詳細顯示變異結構時，利用胎兒磁共振為孕期胎兒管理及諮詢提供更豐富精確的指導信息。
為了獲得胎兒頭顱、脊柱、脊髓脊膜膨出囊及蛛網膜下腔的最佳成像，建議胎兒磁共振在孕23~32周進行。胎兒磁共振的優點包括無致畸性的輻射、對軟組織顯示清楚、可發現胎兒超聲以外的畸形、不受羊水過少及孕母肥胖或胎兒體位等因素影響。妊娠晚期進行的磁共振檢查不利於畸形胎兒妊娠管理的早期決策，比如終止妊娠。充分而全面的中樞神經系統評估是宮內NTDs胎兒手術成功的必要條件。
3）孕母血清AFP（maternal serum alpha-fetoprotein，MSAFP）：自上世紀70年代中期以來，作為非侵入性篩查方法，MSAFP一直用於開放性神經管畸形的篩查，在超聲技術進展之前，MSAFP水平一直作為篩查開放性神經管畸形的金標準。AFP最初由卵黃囊產生隨後由胎兒肝臟產生，神經管閉合不全時，胎兒分泌的AFP進入羊水及孕母血清，可作為篩查NTDs的標誌性生化指標。
MSAFP水平在孕早期即明顯上升，在妊娠早期篩查NTDs的檢出率約為50%，但假陽性率高達10%，此階段影響MSAFP水平的因素包括孕母的種族、BMI、是否吸菸及口服避孕藥等。因此，在妊娠早期不推薦MSAFP作為NTDs的篩查指標；妊娠中期，MSAFP篩查NTDs檢出率為71%~90%，假陽性率為1%~3%，故推薦MSAF篩查時間在妊娠中期16~18周（可放寬至15~22周）。
為了準確解讀MSAFP結果，必須考慮胎齡、胎數、孕母種族和BMI、NTDs家族史、致畸藥物如卡馬西平和葉酸拮抗劑、慢性病如糖尿病等因素，同時需考慮如腹壁缺損、死胎、胎兒腎病、胎兒皮膚性疾病如營養不良性大皰性表皮鬆解症等胎兒疾病所致的MSAFP水平升高。與其他各種篩查方法比較，MSAFP花費最少，但其敏感性及特異性均較低，並且不能用於篩查閉合性神經管畸形。
最近有回顧性研究提示，檢測MSAFP水平用於篩查NTDs的方法不太實用，特別是在妊娠早期，故建議除了孕母孕前BMI≥35kg/m2、偏遠地區或醫師經驗不足等不能獲得及時高質量的超聲篩查等情況下保留採用MSAFP檢測篩查NTDs以外，應考慮停止MSAFP在臨床上的使用。但綜合考慮，MSAFP可篩查出部分可疑胎兒，為後續進一步的診斷性措施如超聲或羊膜穿刺術提供指導。
1.2侵入性方法
羊膜穿刺術：AFP最初由卵黃囊產生、隨後由胎兒肝臟產生，可少量存在於孕母血清中，乙醯膽鹼酯酶（acetylcholine esterase，AChE）僅由胎兒神經組織特異性產生，正常情況下羊水中不能檢測到AFP和AChE，羊水中AFP和AChE水平的升高基本提示為開放性神經管畸形，並且通過羊膜穿刺術獲得的羊水標本很容易檢出NTDs。
羊膜穿刺術最常見的用途為胎兒染色體核型及基因分析，其次為篩查NTDs羊水中的AFP和AChE等指標，此手術推薦在孕15~20周進行。遺傳信息結合羊水中AFP和AChE不僅有利於全面評估NTDs的病因及復發風險，而且可進一步明確NTDs的具體類型。通過羊膜穿刺術所獲得的染色體和基因變異等信息對預測畸形胎兒的遠期預後具有重要指導價值。
通過羊膜穿刺術檢查羊水中AFP和AChE等指標不作為篩查NTDs的常規手段，因為此手術會增加孕母自發性流產的風險。據文獻報導羊膜穿刺術使自發性流產風險在原有的基礎上增加了0.5%~1.0%，且術後陰道異常出血、羊水感染、羊膜破裂及胎兒損傷等風險也會增加。
2.妊娠期管理
1）妊娠諮詢：妊娠諮詢應該全面考慮畸形胎兒的身體殘疾和智力障礙對患兒自身及家庭可能造成的影響。據文獻報導美國的NTDs活產兒術後1年和30年的存活率分別為90%和75%，而未經手術治療NTDs患兒第1年的病死率高達80%~90%；過去30年，70%~80%的父母對NTDs的畸形胎兒選擇終止妊娠。對於這些父母醫生應該建議其對終止妊娠的胎兒進行活檢和染色體及基因等遺傳信息分析，因為這些結果可為NTDs病因和再孕復發風險等提供重要參考。
對於非症候群型、非遺傳物質變異性的脊髓脊膜膨出胎兒，部分父母選擇繼續妊娠，因為他們更關注畸形胎兒生後的生活質量。Król等隨訪研究中，對5~20歲的33名脊髓脊膜膨出患兒的生活質量進行問卷調查，發現患兒生活質量非常好、好和一般的比率分別為30%、64%和6%，沒有患兒自訴其生活質量很差；因為這其中大部分患兒都接受過良好的醫療服務。
此外，Barf等對119名脊髓脊膜膨出並發腦積水的患兒進行調查，發現與年齡匹配組的正常兒童相比，在經濟和家庭生活方面獲得較好的滿意度，但在性生活及自理能力方面滿意度稍差，令人意外的發現是，患兒自訴的生活質量與疾病嚴重程度及脊髓脊膜膨出的脊柱水平位置無相關性；再者，Bowman等對118名脊髓脊膜膨出患兒隨訪25年，發現壽命達25歲左右的患兒佔75%，85%的患兒接受過高中或大學教育，80%患兒的小便和90%患兒的大便排洩能達到可接受程度，86%患兒因合併腦積水而需要終身依賴腦室腹腔分流管，其常見死亡原因為未及時識別和處理的分流障礙。
對於不同類型的NTDs，在產前診斷率、早產率、生後智商與認知水平、行走能力、腦積水分流率、生活質量等方面均存在較大區別。相較於閉合性NTDs，開放性NTDs佔大多數，其中脊髓脊膜膨出最常見（64%），膨出位置多位於腰骶部（49.5%），大部分（83.6%）膨出物直徑>2cm；開放性NTDs基本會並發不同程度的腦積水，其中約72.8%患兒需行腦室腹腔分流術或內鏡下第三腦室造瘻術，而閉合性NTDs則極少並發腦積水。
閉合性NTDs基本不能在產檢時檢出，而開放性NTDs產前檢出率為95.5%，從而能早期發現並及時採取宮內或生後手術以最大程度減輕其神經發育的影響；閉合性和開放性NTDs在長期隨訪中的智力與認知發育水平亦存在差異，前者智力處於正常範圍的患兒佔90%，後者僅為79.6%；由於脊髓神經發育受影響，約1/3（32%）的開放性NTDs患兒正常活動受限，日常生活中需要輪椅輔助，但近年來由於宮內手術、產後即時手術的開展以及手術成功率的提高，這一比例正呈逐漸下降的趨勢。同時，有文獻報導開放性NTDs中大小便正常或僅受輕微影響的患兒比例僅為38%，且大小便受嚴重影響的患兒其生活質量非常不理想。
2）分娩方式與時機：近20年，由於大家對NTDs的認識不足，越來越多的父母對NTDs畸胎選擇終止妊娠，這一現象限制了學者們對脊髓脊膜膨出胎兒分娩方式及時機的研究。有研究指出脊髓脊膜膨出胎兒在肺成熟之後再分娩是最基本的原則，產前對胎兒進行心率監測可能會改善預後，通過超聲監測胎兒生長、頭圍大小及腦室大小有助於評估預後及制定分娩計劃。
臀先露在脊髓脊膜膨出胎兒中較為常見，因為受到神經功能受損後下肢活動減少以及胎兒合併腦積水後頭圍增大的影響，此時常規選擇剖宮產分娩方式；而對於頭先露的脊髓脊膜膨出胎兒，分娩方式的選擇仍存爭議，多項研究顯示，自然分娩並未對新生兒預後產生不良影響。Luthy等對200例單純的脊髓脊膜膨出胎兒行剖宮產，與自然分娩相比，剖宮產患兒具有更好的遠期運動功能發育，且有利於順利生產及減少膨出物破裂的風險，故該研究認為相較於自然分娩，剖宮產是一種更安全、患兒預後更好的分娩方式。另外，合併腦積水、膨出物直徑過大（>6cm）、家屬要求等情況下應該選擇剖宮產。
總之，分娩方式的選擇應根據NTDs患兒具體情況制定出個性化方案，目前多傾向於剖宮產。
3）宮內手術與傳統產後手術：神經管畸形發生在胚胎發育早期，閉合不全時神經組織長期暴露於羊水中可對後續神經系統發育造成更為嚴重的後果。早期宮內手術可減輕神經組織長期暴露於羊水中的不良影響。一項由美國費城兒童醫院進行的關於脊髓脊膜膨出的比較宮內手術和產後手術的隨機對照試驗表明，脊髓脊膜膨出胎兒的宮內手術可明顯降低產後患兒腦室腹腔分流率，宮內手術可以使傳統產後手術分流率由82%降至40%，生後30個月的下肢活動能力明顯改善。
由美國產前及母胎外科協會進行的另一項隨機對照試驗表明：宮內開放性手術治療脊髓脊膜膨出可以改變胎兒不良結局，但需承擔手術導致早產、子宮破裂等風險；宮內手術可降低新生兒出生後1年內的病死率、小腦扁桃體下疝率及腦室腹腔引流率；宮內手術後，生後30個月的獨立行走能力是傳統產後手術組的2倍，精神運動功能也可獲得顯著提高；宮內手術組患兒生後在不同解剖平面的功能恢復優於生後標準手術組；但是，宮內手術治療增加了引發早產、子宮破裂、絨毛膜-羊膜分離、胎膜破裂、羊水過少、胎盤早剝、肺水腫、母胎溶血及子宮壁變薄等併發症的風險。
2017年，美國婦產科醫師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）聯合母胎醫學會（Society for Maternal Fetal Medicine，SMFM）共同發布了宮內胎兒手術治療脊髓脊膜膨出指南：推薦宮內胎兒手術治療脊髓脊膜膨出，認為產前手術治療脊髓脊膜膨出可廣泛應用於臨床。目前，尚不推薦採用宮內內窺鏡治療胎兒脊髓脊膜膨出，因為雖然其創傷小，但該手術可導致胎兒早產、子宮破裂等併發症風險增加，且目前發表的文獻數據少，樣本量小，缺乏遠期神經系統預後的證據。
3.隱性椎管閉合不全
隱性椎管閉合不全（occult spinal dysraphism，OSD）的主要致病機理是脊髓拴系（tethered spinal cord，TSC），此類NTDs產檢時一般不易發現，常因生後腰骶部明顯的皮膚標誌性病變而發現，故單獨討論此類NTDs的圍生期處理。
1）OSD的Cochrane分類：①伴有腸道和膀胱功能障礙、進行性神經功能障礙和骨科畸形（足畸形）；②伴有泌尿生殖系統和肛門直腸畸形，但無進行性神經功能損害。10%~53%的肛門直腸畸形兒童存在椎管閉合不全，肛門閉鎖部位越靠近頭側（肛提肌以上），合併脊髓畸形的可能性越大；皮膚標誌性病變極少出現；③無神經功能損害但伴有皮膚標誌病變的嬰兒；80%的OSD嬰兒伴有腰骶部明顯的皮膚標誌性病變，正常新生兒中僅3%可見類似皮膚病變如血管瘤，尚不十分清楚腰骶部血管瘤與OSD的相關性；④MRI未見異常但出現尿失禁等症狀的患兒；脊髓MRI未見異常但合併難治性神經源性膀胱功能障礙的患兒應懷疑隱性脊髓拴系症候群（occult tethered cord syndrome，OTCS）。
2）臨床評估：①影像學評估。超聲特點為經濟、實用、無輻射，為新生兒及部分嬰兒的最佳篩查手段，出生後3個月內脊柱骨化緩慢，為最佳顯示時間窗；MRI需要鎮靜，因此最好推遲到出生3個月後進行。生後3個月內的圓錐末端低於L2不應視為異常，因為圓錐末端會隨時間繼續上升，若出生3個月後仍低於L2水平應懷疑脊髓拴系（tethered spinal cord，TSC）。②泌尿系統評估。OSD的泌尿系統評估是治療決策中的一個重要環節，金標準是尿動力學檢查中的膀胱內壓測壓（cystometrygram，CMG）和肌電圖檢查（electromyogram，EMG）。
3）外科幹預指徵：自MRI出現以來，脊髓圓錐低位的手術病人呈穩定上升趨勢。Ⅰ類疾病自然病程可預測且手術幹預可以改善病情；Ⅱ類自然病程不可預測，但已知畸形易引起神經功能損傷，因此保守觀察需慎重；Ⅲ類存在新發或進行性功能損害（神經系統、泌尿系統、運動系統），應積極行手術治療。
綜上所述，神經管畸形的發病率較高，為僅次於先天性心臟病的第二位新生兒出生缺陷性疾病，神經管畸形的圍生期處理理念及處理手段方面均取得了飛躍式發展，極大地提高了NTDs患兒的生存率及生活質量，但目前先進的脊髓脊膜膨出宮內手術僅少數國家能夠實施，學習並推廣這種手術能夠更大程度地使病患受惠。
來源：鍾家斐,顧碩.神經管畸形圍生期處理新進展[J].臨床小兒外科雜誌,2020,19(06):548-553.
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