作者：周良學，劉暢，四川大學華西醫院神經外科
腦積水是由於顱腦疾患使得腦脊液分泌過多或（和）循環、吸收障礙而致顱內腦脊液量增加，腦室系統擴大或（和）蛛網膜下腔進行性擴大的一種病症。腦積水既可原發，也可繼發於外傷、自發性出血、感染、腫瘤等，還可共病於痴呆、阿爾茨海默、帕金森氏病等神經系統疾病。其在各個年齡階段均可發病，其中以嬰幼兒和老人多見。隨科技進步、人均平均壽命延長和人口老齡化進展其檢出率不斷攀升，最高每500人中即有1人患病。
腦積水具有病因複雜、機制不清、治療困難、併發症多等特點，既可作為獨立的疾病威脅人類健康，也可與伴發疾病一起使病情加重，輕症常致患者生存質量低下，重症致殘致死。導致這一情況的根本原因在於目前對腦脊液病理生理機制認識不清，對腦積水的發生發展原理理解不足，對其個性化治療缺乏策略。
1.腦積水
目前發病與治療狀況流行病學研究發現腦積水發病率極高，最高報導1/500人，以兒童和老年人常見，成人的腦積水通常繼發於各種顱腦疾病，總發病率低於兒童腦積水。兒童（≤18歲）、成人（19~64歲）和老年人（≥65歲）腦積水患病率分別為88/10萬、11/10萬和175/10萬，中、低收入國家的患病率高於高收入國家。急性腦積水發生時患者可因顱壓迅速升高而引起腦疝，慢性腦積水則有認知功能降低、步態異常、大小便失禁、癲癇及視力障礙等症狀。腦積水的病死率從4%~87%不等，致殘的比重也遠超風溼性心臟病等。在美國，新生兒腦積水發病率約為1~3‰，每年產生多達20億美元的醫療支出。
隨著全球老齡化的來臨，腦積水，特別是特發性正常壓力腦積水（Idiopatic normal pressure hydrolephalus，INPH）發病率越來越高，嚴重危害人類健康並阻礙社會經濟發展。臨床治療上，主要的治療手段包括腦脊液分流手術、造瘻手術、脈絡叢燒灼術等，各有優缺點。分流術目前使用最多的是VP分流術，VP 分流術後第一年包括感染、堵管等併發症可達40%，第二年高達50%，至第十年時僅15%的分流管仍在發揮作用，患者一生中可能經歷多次植管和分流管調整的手術。
如何減少術後感染成為分流術關鍵，Mallucci CL等認為對首次行VP分流術的患者採用抗生素浸潤分流管，可減少術後感染的風險和危害。第三腦室造瘻術（Endoscopic third ventriculostomy，ETV）是目前在臨床中應用最廣泛的造瘻術，該術式所構建的腦脊液循環更接近於生理循環，具有手術時間短、創傷小、能避免分流管相關併發症且術中可同時處理腦積水梗阻病因等優點，是一種理想的術式，對梗阻性腦積水有效率高達90%以上，但對交通性腦積水僅有67%左右。
另外，由於侵襲操作、腦室結構特別是第三腦室結構變異、基底池血管發育及走行異常，增加了手術難度及不可控風險。因此，腦積水缺少一種能覆蓋所有類型的理想治療方法，至今仍是神經外科醫師的一大難題。
2.腦積水診斷與分類及發生發展機制
腦脊液循環的每個過程如產生、運動、吸收任何一個環節或者多個環節出現障礙，均可以導致腦積水的發生。其病因十分複雜，可單獨起病，也可以繼發或者共病於其他疾病。因此，腦積水的症狀多樣，可急性起病，也可以緩慢形成，目前診斷主要依靠相關臨床症狀及影像學表現，所以腦積水的診斷常可能被忽視或者延遲。
因病因及機制不同，導致腦積水分類繁多，根據時限進展分為急性和慢性腦積水、進行性和靜止性；先天性和後天性腦積水，後天性腦積水又可以分為外傷性、出血後、感染後腦積水等；根據壓力可分為高壓、常壓、負/低壓力性腦積水；根據年齡分為兒童和成人腦積水；影像學分為單純性、繼發性和代償性腦積水；按照與畸形有無關係分為簡單腦積水、複雜腦積水、種族退化的腦積水、發育異常腦積水及結構毀壞性腦積水；根據流體動力學分為梗阻性、交通性腦積水等。
但是，是否存在既有交通性和又有梗阻因素的腦積水?目前，已有專家提出此概念，但混合性腦積水的分類尚有爭議。有學者認為脈絡叢乳頭狀瘤引起的腦脊液過度分泌是唯一的交通性腦積水，其餘類型應屬於梗阻的範圍，其區別僅體現在梗阻部位不同。因此，有學者根據腦脊液通路有無阻塞及阻塞部位將腦積水分為9型，同時存在兩種及以上的稱為混合型腦積水。這對傳統梗阻性交通性腦積水分類的定義提出了挑戰，但目前尚未有普遍接受的新分類標準，制定科學合理公認的新的腦積水分類標準成為眼下亟需。
INPH是好發於老年人群的腦積水，隨著社會老齡化的不斷發展越來越受到重視。INPH 是交通性腦積水中的一種特殊類型，腦脊液壓力不高，主要表現為認知功能障礙、共濟運動障礙、大小便功能障礙。它與痴呆、阿爾茨海默病、帕金森氏病等中樞神經系統退行性疾病常可一併出現，是其他退行性疾病的原因還是結果，是獨立疾病還是相互共病，常常不能被鑑別。
近來，有研究人員提出了一種新的基於三維迴旋階梯網絡的深度學習方法，可用於INPH 和阿爾茨海默病的鑑別診斷，但該研究涉及樣本量較少，仍需進一步研究提升其可靠性。腦積水的發病機制十分複雜，這裡我們進行簡要概述。
①炎症反應：炎症反應在腦積水發生中起重要作用，特別出血後腦積水中炎症的作用更為明顯。炎症可通過影響脈絡叢上皮細胞腦脊液分泌，引起室管膜纖毛髮育及功能障礙等介導腦積水的發生。殼多糖酶-3樣蛋白1（YKL-40）是由星型膠質細胞及小膠質細胞衍生的一種蛋白，其釋放可能與神經炎症有關。另外，腦內小膠質細胞是腦內常駐免疫細胞，激活的小膠質細胞通常分為兩種作用相反的類型，小膠質細胞極化調節的炎症微環境變化可能參與腦積水發生發展。研究表明，INPH 患者腦脊液中促炎性細胞因子IL-1β、IL-6及TNFα水平增高。
②纖維化：纖維化在腦積水發生過程中扮演關鍵角色，其中TGF-β是腦積水後最重要的纖維化指標之一，有報導稱通過抑制TGF-β/Smad2/3信號通路可抑制蛛網膜下腔纖維化並減輕腦積水程度。腦室系統纖維化與腦室內出血後腦積水密切相關，TGF-β1作為TGF-β的亞型常在腦損傷後大量釋放並沉積於腦脊液循環通路，研究表明大麻素受體2可幹預TGF-β1信號通路減輕腦室系統纖維化從而抑制腦室出血後腦積水進展。
③水通道蛋白1（AQP1）和水通道蛋白4（AQP4）廣泛表達於中樞神經系統，AQP1與AQP4均與腦積水存在密切聯繫。其中，AQP1對腦脊液的產生起促進作用，AQP1在脈絡叢上皮細胞頂端大量表達，通過抑制AQP1可減少腦脊液分泌從而延緩腦積水發展。近年來，人們發現AQP4作為重要的功能蛋白影響類淋巴系統功能的調節，激活AQP4可促進腦脊液跨實質吸收，下調AQP4表達後腦積水程度更重。因此，水通道蛋白可作為今後腦積水治療研究的重要靶點。
④基因表達：目前已發現少數基因突變或缺陷與腦積水有關，如CCDC88C、L1-細胞黏附分子及MPDZ等。目前已證實室管膜上皮細胞的纖毛可促進腦脊液的流動，而CFAP43、Ccdc39 及SNX27等基因的缺陷可導致纖毛功能障礙從而引起先天性腦積水；同時，動物實驗證實AQP4等基因敲除後，雖少有引起先天性腦積水，但通過造模誘發腦積水後其腦室擴張程度也與野生鼠存在較大區別。
⑤鐵代謝：鐵離子廣泛分布於腦中，其在少突膠質細胞中的濃度最高，鐵代謝與腦積水密切相關。在出血後腦積水中，腦脊液中鐵離子濃度及腦組織中鐵蛋白含量均升高，同時鐵離子還可通過激活Wnt信號通路調節蛛網膜下腔纖維化引起腦積水。Meng H 等報導去鐵胺可通過抑制Wnt1/Wnt3a信號通路從而減輕腦室內出血後的慢性腦積水。上述機制較多，但是否為腦積水的主要機制，是否起到決定性作用，是一種還是幾種共同發揮作用，尚需要進一步研究。
3.腦脊液循環途徑的新近突破
傳統的腦脊液循環理論認為脈絡叢產生腦脊液，而蛛網膜顆粒主要功能是吸收腦脊液，從而形成循環。近年來，隨著分子示蹤、分子遺傳學和分子影像技術的廣泛應用，特別是2015年以來Louveau和Aspelund等證實腦膜淋巴管的存在，發現了許多腦脊液循環、吸收的新途徑，如顱內類淋巴系統、硬腦膜淋巴管-頸淋巴系統、顱底篩板-鼻腔黏膜淋巴系統等多條新的腦脊液引流途徑，並在吸收過程中發揮著重要的作用，因而傳統觀點被不斷更新。
腦膜淋巴管可將腦脊液和間質液清除至頸部淋巴結，幕上沿上矢狀竇和橫竇的硬膜皺褶內的背側腦膜淋巴管於2015年被證實，但並未觀察到明顯的引流機制。Ahn JH 等通過研究小鼠顱底結構，並結合腦脊液增強磁共振及螢光成像等手段揭示了基底部腦膜淋巴管是腦脊液大分子吸收和排洩的主要途徑。同時發現基底部淋巴管隨年齡增長出現淋巴水腫，淋巴管瓣結構存在嚴重缺陷，而這一改變這可能與老年人腦脊液清除率下降有關。
隨後的研究發現，腦膜淋巴管對清除神經功能缺陷指標如β-APP、tau等起重要作用，進一步證實了腦膜淋巴管對清除顱內代謝廢物的重要作用。有研究者認為腦膜淋巴管參與顱內出血後血液的清除，並在間質、腦脊液和周圍淋巴管之間起連接作用。Liu等證實硬膜下血腫通過腦膜淋巴管流入顱外淋巴系統。類淋巴系統既往稱為Virchow-robin間隙，參與腦脊液和腦間質液之間物質交換及引流，是清除腦實質內間質溶質和代謝廢物排除的主要途徑。
水通道蛋白4（AQP4）可促進類淋巴系統的活性，並在促進β澱粉樣蛋白（Aβ）清除過程中起關鍵作用。類淋巴系統的功能可能受動脈順應性改變的影響，類淋巴系統損傷後，減少腦脊液-腦間質液之間的交換，導致腦脊液異常聚集及間隙溶質清除率受損。研究表明，類淋巴功能在多種疾病中被抑制；反過來，類淋巴功能的喪失也促進了神經退行性病變、腦外傷和腦卒中的病理學進展。
目前已證實在INPH 的患者中存在類淋巴系統的損傷，衰老、中風或腦外傷引起的炎症反應都可影響類淋巴系統的功能。有研究者推測，類淋巴系統低流量可能會增加神經退行性疾病的風險。目前認為類淋巴系統和腦膜淋巴管存在緊密聯繫，類淋巴系統系統和腦膜淋巴管都將大分子廢物排入頸深淋巴結，兩者的功能失調可能引起一些神經系統疾病，但尚無確切證據證實兩者的直接聯繫。
HauglundNL等研究首次證明了植入腦電圖電極可誘發腦膜淋巴管生成和增加類淋巴系統腦脊液循環，同時支持了類淋巴系統與顱內淋巴引流相互聯繫這一概念。最新的研究推斷腦膜淋巴管在類淋巴系統的下遊起作用。目前我們認為已有的研究證實腦膜淋巴管與類淋巴系統具有相關性，而調控這些效應機制仍是需要進一步研究的方向，也是腦積水發病機制的重點研究方向。
4.治療方案的個體化選擇以及規範化隨訪
由於腦積水的病因、發病機制、患者年齡及臨床特點等因素不同，因此治療方案應有所不同，需經過嚴密科學的評估後採取相應的個體化治療。對腦積水患者術前評估包括臨床評估、影像學評估、腦脊液壓力及性狀評估、認知與情感、平衡功能及逼尿肌功能等，這對於診斷、手術指徵、手術時間和手術方式的選擇具有重要作用，也決定手術的可能效果及術後併發症的多少與嚴重程度等。同樣，部分指標術後可用於評估預後及隨訪。腰穿及腦脊液釋放實驗可以評估壓力、性狀、也可作為評估分流術可行性的指標。CT和MRI檢查必不可少，有助於了解腦室擴張的程度、是否梗阻及部位等。
近些年來，MRI新技術如三維穩態幹擾序列（3DCISS）、和相位對比電影成像（cine PC）已廣泛用於了解腦脊液運動特點、是否梗阻及部位等，甚至可通過3D-CISS掃描評估三腦室擴大程度和三腦室底厚度。對於慢性腦積水、INPH 患者，認知與情感、平衡功能及逼尿肌功能等評估必不可少。此外，我們還強調術中評估，如腦室系統有無黏連、三腦室底張力情況、基底池有無黏連、蛛網膜是否變厚等，也有助於判斷是進行單純造瘻，還是需要聯合分流。因而，對患者進行全面細緻的術前評估對制定個體化的治療策略具有指導意義。
腦積水手術方式也需根據患者術前評估情況進行個體化選擇。目前手術方式包括分流術及造瘻術兩大類。分流術的代表概述如下：
①腦室腹腔分流術（V-P）：排除患者顱內腹腔感染、腦室出血、妊娠及腹水等因素，該術式適用於大多數類型腦積水，臨床應用十分廣泛。近年來隨著神經內鏡、腹腔鏡及神經導航等技術的應用使得該術式療效進一步提升。
②腦室心房分流術（V-A）：適用於無法進行VP分流術的患者，其遠期併發症較多，嚴重呼吸、循環疾病者及腹腔感染者均不能使用該術式。
③腰大池腹腔分流術（L-P）：適用於腦室系統至腰池蛛網膜下隙無梗阻的病人，小腦扁桃體下疝為該術式禁忌症。
造瘻術包括ETV、終板造瘻、透明隔造瘻等：
①神經內鏡下三腦室造瘻術（ETV）通常為梗阻性腦積水或非交通性腦積水的首選治療方法，也可適用於交通性腦積水，分流術失敗的患者。有研究發現初次和二次接受ETV治療後症狀立即改善的患者比例分別為89%和71%。
②內鏡下脈絡叢燒灼術及透明隔造瘻：脈絡叢燒灼術主要目的為減少腦脊液分泌，適用於部分進展較慢的交通性腦積水；透明隔造瘻適用於透明隔囊腫引起的腦積水、室間孔阻塞引起的單側腦室增大，即不對稱腦積水。
根據不同情況，這兩種術式在臨床中通常聯合使用或與分流術同時使用。造瘻術創傷小，全程直視下進行，避免了盲目性的同時使手術更加安全，也避免分流裝置可能引起的感染等併發症。腦積水的療效評價是一個長期、動態、全程的系統工作，因此術後隨訪工作量大，且需要耐心細緻、科學全面。
患者臨床影像隨訪大致與術前評估類似，包括MRI腦脊液電影評估，臨床症狀體徵、認知功能、平衡、排尿功能及患者日常生活能力等。兒童腦積水的隨訪還應密切觀察頭圍的變化及智力評定。我們推薦療效評估以臨床症狀改善情況為主，而影像學改善為輔，腦室系統不縮小不代表沒有效果。隨著資訊時代的到來，有英國學者研發了一款針對腦積水患者隨訪的電子應用軟體，該軟體通過電子問卷的形式來監測術後病人的情況，雖存在一定局限性，但仍然使隨訪效率大幅提升。
如何高效、高質、科學的提高隨訪水平，是動態掌握患者術後病情變化的關鍵，也能為個體化的精準治療提供依據。
5.小結與展望
腦積水現有的治療雖然已經取得了長足進步，但是仍然面臨機制不清、治療困難、併發症多、預後不佳等特點。因此，深入研究發病機制、病理生理、模態轉化時點、腦脊液循環路徑，以制定科學實用的分類方法，並研發新的更高效的治療方式如新術式、新分流裝置、新材料以及非外科幹預措施，從而更好的改善預後，減少併發症，提高生活質量。此外，嚴密全面的術前評估，結合術中實時評估進行個體化治療設計；全程、動態追蹤隨訪，結合AI設計隨訪模式以提高隨訪率，整體提高腦積水的診治水平，是臨床基礎轉化研究的方向。
來源：周良學,劉暢.腦積水診治現狀及問題[J].西部醫學,2020,32(06):785-789.
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