作者：高曉紅，白茫茫，延安大學附屬醫院神經外科；王亞明，首都醫科大學宣武醫院神經外科
1.引言
顱內生殖細胞腫瘤（Intracranial germ cell tumours, IGCTs）在世界各地區發病率差異性大，在歐美國家中約佔兒童和年輕人（男:女4~5:1）原發性中樞神經系統腫瘤的3%~5% ，而亞洲地區高達10%~15%。但美國的一項研究發現日本與美國IGCTs的發病率基本一樣，大約1/106。總體來說，男女發病率比例大約在3:1，松果體區GCTs幾乎全是男性（11.5:1），而非松果體區男女比例大約1.9:1。IGCTs主要發生在人體中線部位，最常見的發病部位是松果體區和鞍上區，其他可能發病部位包括丘腦、基底節區、三腦室等。
在兩個及以上部位同時發現病灶，則被稱為雙灶或多灶生殖細胞瘤，大約佔生殖細胞瘤的8%。WHO將IGCTs分為生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（non-germinomatous germ cell tumors, NGGCTs），NGGCTs包括畸胎瘤（成熟/未成熟）、胚胎性癌、絨毛膜癌、卵黃囊瘤和混合性生殖細胞腫瘤。
在日本，生殖細胞腫瘤的亞型被分為預後良好、預後中等、預後不良三組，預後良好組包括單純生殖細胞瘤和成熟畸胎瘤；預後中等組，主要包括以生殖細胞瘤為主的混合型腫瘤，或畸胎瘤和未成熟畸胎瘤；而預後不良組，包括絨毛膜癌、卵黃囊瘤、胚胎性癌和由該組中任何亞型混合組成的腫瘤。IGCTs患者的預後跟病理亞型及治療方案的選擇相關。分子生物學及基因的明確將為IGCTs的靶向治療提供研究依據。
2.病因學
IGCTs病因不明，人們普遍認為其來源為胚胎發育早期遷移受阻的原始生殖細胞，日本Fukushima等學者通過全基因組甲基化譜，也同樣證實生殖細胞瘤起源於原始生殖細胞。但也有證據表明，IGCTs中的畸胎瘤可以由其它非原始生殖細胞產生，這表明其它生殖細胞腫瘤亞型也可能具有從非生殖細胞系發育而來的能力。然而，近年研究顯示，顱內生殖細胞腫瘤可能來源於顱內神經幹細胞。這有可能推翻人們普遍接受的IGCTs來源於原始生殖細胞。總之，目前IGCTs病因仍不明了，仍需繼續研究。
3.臨床症狀
IGCTs的發病高峰期在20歲左右，臨床症狀主要與病變位置和大小相關。
最常見的部位是松果體區（50%~60%）和鞍區（30%~40%）。發生在鞍區的GCTs，內分泌功能異常最為常見，大多數患者存在尿崩症的症狀，如多尿、煩渴，同時也會伴隨著其他內分泌失調表現，比如生長緩慢、皮質功能減退、性早熟和甲狀腺功能低下。腫瘤進一步向上生長壓迫視覺通路而引起視力視野損害，腫瘤向後上生長壓迫第三腦室可引起腦積水和顱高壓。松果體區GCTs往往很早出現顱高壓症狀，因腫瘤突入三腦室後部或阻塞中腦導水管，迅速引起阻塞性腦積水和顱高壓，當腫瘤壓迫四疊體上丘，可引起Parinaud症候群。值得注意的是，這個區域的腫瘤也可能出現內分泌功能異常，主要是性發育紊亂。丘腦基底節區的GCTs主要症狀為錐體束症。
4.診斷
診斷是基於臨床表現，腫瘤標記物，腦脊液細胞學和影像學。對於無分泌的腫瘤，活檢對於準確的組織學分型至關重要，可排除其他惡性腫瘤。診斷時可能出現軟腦膜（30%）和腦室（10%）播散。
4.1. 影像學
顱腦核磁共振掃描（Magnetic Resonance Imaging, MRI）是評估疾病嚴重程度的客觀指標。在MRI中，生殖細胞瘤實質性部分表現為稍長T1、短T2信號；囊性部分呈長T1、長T2信號為主。一般來說，生殖細胞瘤明顯強化。T1圖像出現高信號，如出血，高蛋白液體或脂肪和囊性成分，提示NGGCTs。畸胎瘤的不均勻性更強，大部分含有囊性成分，並在CT掃描上大多伴有鈣化。通常基於影像學表現很難區分不同的組織學亞型。
4.2. 腫瘤標記物
IGCTs所表達的腫瘤標記物可幫助診斷及鑑別診斷。目前主要檢查血清和腦脊液的甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）和人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG）。然而，腫瘤標誌物正常並不一定能排除IGCTs的存在。
腫瘤標誌物AFP和β-HCG在診斷IGCTs中的敏感性和特異性有限。新型腫瘤標誌物MiroRNA（MiRNA）將來可能用於IGCTs的診斷與治療後評估。MiRNA一種大約含22個核苷酸的短鏈非編碼RNA，它通過翻譯抑制和/或降解mRNA（信使RNA）來調節基因表達。Palmer等在48例組織樣本中發現，惡性生殖細胞腫瘤同對照組相比，miR-376、miR-371~373和miR-302簇等8個MiRNA過度表達，這種上調的表達不受患者年齡、組織亞型和腫瘤部位（卵巢、睪丸、性腺外）的影響，而在治療後MiRNA水平下降。根據上述研究我們推斷MiRNA將來可能應用於IGCTs的診斷與治療後評估。
4.3. 病理學及分子生物學
在組織學上，生殖細胞瘤是由大小一致的圓形或多邊形細胞構成，呈巢團狀分布。生殖細胞瘤內含有合體滋養層細胞可引起HCG升高。卵黃囊瘤一般表達AFP，絨毛膜癌和胚胎性癌表達HCG。畸胎瘤中可含有脂肪和鈣化。成熟畸胎瘤屬於良性病變，未成熟畸胎瘤屬於惡變病變。混合性生殖細胞腫瘤指包含上述至少兩種成分以上的混合成分。
免疫組化染色，生殖細胞瘤高表達c-kit/CD117，OCT3/4，PLAP。胚胎癌高表達CD30，CK，AE1/3。絨毛膜癌高表達HCG，卵黃囊瘤高表達AFP。
研究表明IGCTs與KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突變有關。等臂染色體12p是睪丸生殖細胞腫瘤（80%）經常發生的染色體異常，而在IGCTs中只有25%的報導。有研究指出，在生殖細胞瘤中發現p14和c-kit基因異常。分子生物學及基因的明確將為IGCTs的靶向治療提供研究依據。
5.治療
IGCTs依據各病理亞型不同治療方案略有差異。IGCTs單純依靠化療，不進行放射治療，患者的治療效果差，而且遠期復發率會大大增加。化療方案基於順鉑或異環磷醯胺時，尿崩症的發生率增高。當患者接受放射治療時，生存率顯著提高。雖然放射治療具有較高治癒率，但遠期帶來的神經認知功能障礙和神經內分泌的後遺症，嚴重影響患者的生長發育和生存質量。
生殖細胞瘤通過放射治療加輔助化療在一定程度上可以達到治癒。研究顯示，24例生殖細胞瘤患者接受低劑量放療和化療，包括卡鉑、依託泊苷、異環磷醯胺在內的不同化療藥物，結果顯示5年無進展生存率為96%，總體生存率為100%。另一項研究表明，局部放療聯合化療治療無轉移的生殖細胞瘤的生存率更高。
環磷醯胺是另一種正在研究的用於治療生殖細胞瘤的藥物，被認為是一種可行且耐受良好的附加治療方案。此外，治療前和治療後的神經心理和神經認知測試結果顯示無顯著差異。值得注意的是，大多數生殖細胞瘤會沿腦脊液播散。因此，生殖細胞瘤的治療從高劑量的全腦全脊髓照射發展到現在進行包括以鉑劑為基礎的化療，接著對腫瘤瘤床和整個腦室系統進行強化放射治療。口服依託泊苷也可用於常規化療和放療後生殖細胞瘤的姑息性治療。
只有20%~40%的NGGCTs僅通過放射治療能得到有效控制，因此，在可能的情況下，除了手術切除外，還需要化療和放射治療。NGGCTs患者，接受放射治療前行化療能使生存率提高到60%~70%。治療NGGCTs最有效的化療藥物包括卡鉑、順鉑、依託泊苷、異環磷醯胺、紫杉烷類等。
Masutani等報導使用卡鉑或順鉑聯合依託泊苷作為治療中等預後NGGCTs的方案，但是即使使用異環磷醯胺-順鉑-依託泊苷也不能改善NGGCTs的預後。除了成熟畸胎瘤外，單純的手術切除治療NGGCTs是不足的。在美國和日本，手術切除在IGCTs治療中佔有很大一部分比例，在日本表現更加突出。但是不同的是，在日本一般選擇化療和放療結束後再行手術切除，而在歐美國家，手術切除時機選擇在化療和放療之間。未成熟畸胎瘤對順鉑化療方案的反應通常較差，但為了獲得更好的療效，仍需要化療聯合放療，並在可行的情況下結合手術切除。
在美國，NGGCTs的治療通常選擇全腦全脊髓放療和對腫瘤瘤床的強化放射治療；而日本的治療方案更傾向於在腫瘤部位和病灶周圍局部區域使用放射治療中等預後的NGGCTs，全腦全脊髓放療被用來治療預後較差的NGGCTs。歐洲的治療標準是選擇局部放射治療對於非轉移性NGGCTs。研究發現，全腦全脊髓放療可提高預後較差的NGGCTs的總體生存率，但需注意的是全腦全脊髓放療的照射劑量應大於36 Gy，原發腫瘤部位照射劑量應大於54 Gy。
一些研究發現，在放化療後行手術切除殘餘腫瘤可提高患者的生存率，認為手術在治療NGGCTs中起著重要作用，尤其是對放化療不敏感的NGGCTs患者。Kochi等對11例NGGCTs患者進行化療和全腦/全腦室放療，並對腫瘤瘤床進行強化放療，後再行手術切除殘餘腫瘤，總生存率達到91%。根據Delphi共識，NGGCTs的治療應包括化療和放療，其中全腦全脊髓放療專門用於治療轉移性IGCTs和手術切除有腫瘤殘留的患者。
內鏡下第三腦室造瘻術在治療腦積水和獲得腫瘤活檢方面比常規開顱手術或腦室外引流具有更高的安全性和診斷有效性，且併發症少，死亡率低。根據Delphi共識，在非緊急情況下，內鏡下第三腦室造瘻術在治療梗阻性腦積水方面優於其他手術治療方案。值得注意的是，內鏡下第三腦室造瘻術存在一定的不足，手術可能造成穹窿損傷，獲取腫瘤組織樣本量少，尤其是對於腫瘤標記物陰性的NGGCTs患者。
伽瑪刀放射治療是另一種正在進行研究的幹預方法，可能為IGCTs的治療帶來益處。一項回顧性研究發現，在治療6個月後松果體區腫瘤體積平均縮小約50%，39%的患者在治療後1年腫瘤完全消失，明確診斷的IGCTs，3年和5年生存率分別為62.4%和54.5%，3年和5年的局部腫瘤控制率分別為88%和77.3%。Huang等發現伽瑪刀放射外科治療的NGGCTs患者，5年的生存率明顯增加。伽瑪刀放射治療是否可作為IGCTs患者的常規治療，還有待進一步研究。
幹細胞治療是治療IGCTs的另一個正在研究的領域。使用高劑量化療聯合自體幹細胞移植的目的主要消除或減少對兒童IGCTs的照射劑量，以減少遠期併發症的發生。Delphi共識一致認為，對復發的惡性NGGCTs，應採用高劑量化療，隨後進行造血幹細胞移植，並在可能的情況下進行手術和放療。
6.分子生物學和可能的治療靶點
研究表明IGCTs與KIT/RAS和AKT1/mTOR通路突變有關。目前已經有8種靶向針對KIT酪氨酸激酶抑制劑已經得到批准，可能對IGCTs患者帶來潛在的益處；此外，司美替尼在針對KRAS突變的非小細胞肺癌細胞的臨床前試驗中療效明確。另一種酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼已被建議用於IGCTs患者，可以對抗具有CBL突變的髓系白血病細胞系；然而，考慮到患者的多模態治療方案，達沙替尼對IGCTs患者治療獲益的具體機制研究仍不清楚。
7.預後
一項針對373名松果體區GCTs患者的研究報告顯示，5年生存率為80%，高於松果體區其他腫瘤類型，不良預後與性別、年齡、NGGCTs亞型及是否接受行放射治療顯著相關。與NGGCTs的生存率相比，生殖細胞瘤預後較好，甚至出現轉移的患者的5年生存率和總體生存率大於90%。然而，一項對14名NGGCTs患者的研究發現，新式輔助化療聯合放射治療後再行殘餘腫瘤全切除手術，5年總生存率達到93%。Matsutani等分析153例IGCTs患者，單純生殖細胞瘤患者10年和20年生存率分別為93%和81%，成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤患者10年生存率分別為93%和71%年，胚胎性癌，卵黃囊瘤，絨毛膜癌的3年生存率為27%。
8.結論及未來方向
IGCTs是一組罕見的異質性惡性腫瘤，主要影響兒童和青少年。對生殖細胞瘤最有效的治療方法是放射治療加輔助化療。另一方面，NGGCTs最好的治療方法是化療和放射治療後，再行腫瘤全切除；對於成熟畸胎瘤單純手術全切就可達到治癒。分子生物學的明確將進一步明確不同的IGCTs的亞型，有助於靶點治療研究，以改善治療和預後。
來源：高曉紅,王亞明,白茫茫.顱內生殖細胞腫瘤研究進展[J].臨床醫學進展,2020,10(03):270-278.
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