「芳·華」視界第3期
神外前沿訊，原發於顱內及顱內轉移的神經內分泌腫瘤很少見，神經內分泌腫瘤( neuroendocrine tumor，NET)是來源於彌散神經內分泌系統的一類腫瘤，可分布於全身各處。
大部分神經內分泌腫瘤進展較慢，且無特異性症狀，因此易誤診、漏診，其中位確診時間7年左右。
目前，國內正在開展替吉奧聯合替莫唑胺（TMZ)的II期臨床試驗，主持這項臨床試驗的，中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科依荷芭麗•遲教授近期接受了神外前沿專訪時表示，該臨床試驗效果積極，此前國際上發現胰腺效果更好，但是我們現在發現非胰腺的效果也很好。
以下是訪談實錄：
神經內分泌腫瘤釋疑
神外前沿：內分泌腫瘤和神經外科經常做的垂體腺瘤等影響內分泌功能的顱內腫瘤有什麼區別？
依荷芭麗•遲：人體各處都有化學感受器細胞，受到刺激後，體內會有分泌激素的功能，叫做神經內分泌，它既有神經細胞的功能，又有內分泌細胞的功能。神經內分泌腫瘤是肌體全身各處的化學感受器細胞所導致的腫瘤。
神經內分泌腫瘤的內分泌功能，和神經外科關注的垂體腺瘤等有所不同，但是它有時候會和垂體腺瘤伴發。
神經內分泌腫瘤有一個類型，叫做多發性神經內分泌瘤症候群，也即是有多個器官都產生腫瘤，其中就包括垂體。所以每一個神經內分泌腫瘤患者，我們都會給查腦垂體、甲狀腺以及胰腺等其他部位分泌腺的核磁。目前從基因學上也是可以去查的，其中一種多發性神經內分泌瘤症候群-1（MEN-1）的受體是有突變的。
神外前沿：神經內分泌腫瘤的顱內轉移比例是多少？
依荷芭麗•遲：顱內轉移的比較少見，但是我們見過原發於顱內的神經內分泌瘤，最近我們有一個病人就是原發於顱內的神經內分泌腫瘤。
神外前沿：神經內分泌主要還是胃腸部位的比較多？
依荷芭麗•遲：消化系統整體佔70%，肺和胸腺佔30%左右，其實按部位來說應該是肺最為多見，其次是直腸，在國內胃和賁門加起來排在第三位，在國外則是小腸部位的發生率比較高。亞洲人種的小腸發生率比較低，因為臺灣也做過一個數據，發現主要也是在肺、直腸、胃、胰腺這幾個部位最多見。
神外前沿：總體來看這個病和神經外科沒有多大關聯？
依荷芭麗•遲：對，它雖然叫神經內分泌，但是和神經外科沒有太大關係。
臨床試驗進展
神外前沿：最近看到有兩個臨床實驗，一個是替吉奧聯合替莫唑胺，一個是卡培他濱聯合替莫唑胺，這兩個臨床試驗您在參與嗎，也是針對神經內分泌腫瘤嗎？
依荷芭麗•遲：對，我在做。
卡培他濱聯合替莫唑胺在國外已經做過兩個前瞻性研究和一個回顧性研究。回顧性研究主要是在胰腺的神經內分泌腫瘤發現近期有效率（腫瘤縮小30%以上）達到了70%。兩項前瞻性的研究發現近期有效率為45%，但是樣本量很小。也就是10幾例到30例的小樣本量，發現替莫唑胺在神經內分泌腫瘤的治療中是一個有效的藥物。
國外為什麼用卡培他濱而沒有用替吉奧呢，就是因為替吉奧只適合我們亞洲人，不適合歐美人，跟人種有關。日本做的實驗中，發現耐受劑量就可以高達80到100毫克，甚至120毫克。但高加索人種做的Ⅰ期臨床就發現到30到35毫克，病人就無法耐受了。後來發現人種之間的肝酶是有差異的，所以對這個藥物的代謝也是有差異。
我們已經發表了一個20例小樣本的回顧性分析，就是我們自己醫院的一些病人用這個藥，發現包括胰腺和非胰腺在內的有效率也是在40%這個水平。有了用藥經驗和研究基礎以後，我們又開展了一項國內多中心的研究，納入了胰腺60例，非胰腺也即是其他部位60例，現在已經做了87例了。
神外前沿：Ⅰ期臨床嗎？
依荷芭麗•遲：II期。第一，我們選擇的是替吉奧，因為我們中國人屬於亞洲人種。第二，國際上已經證實替莫唑胺在治療神經內分泌腫瘤上的有效性。
有一些研究的基礎之後，其實我們的研究還更複雜一點，我們是用的對比替吉奧-替莫唑胺，在此基礎上再加一個抗血管生成的靶向藥沙利度胺，這樣的一個隨機對比，每組分為胰腺組30例、非胰腺組30例。
神外前沿：目前效果怎麼樣？
依荷芭麗•遲：效果還是很不錯的。國際上發現胰腺效果更好，但是我們現在發現非胰腺的效果也很好。
診斷和治療手段
神外前沿：神經內分泌腫瘤發病率高不高，診斷上有什麼特殊之處？
依荷芭麗•遲：這個腫瘤並非發病率不高，它的發病率為5/10萬左右，在國內我們自己做的統計大概在2-3/10萬，發病率也不算很低。
但是因為神經內分泌腫瘤發生於全身的各處，很多病人病情發展緩慢，中位的確診時間大概是在七年。所以很多病人因為腹瀉等症狀可能就去看了消化科、呼吸科，因此可能沒有及時發現腫瘤，再加上腫瘤長得很慢而未在意，大部分患者都是等有轉移了才確診的。
神外前沿：轉移是指轉移到全身各處？
依荷芭麗•遲：肝轉移是最高發的。近幾年發現它的發病率越來越高，主要原因一是醫生對這個疾病的認識提高了，並且相比以前更加重視它了；另一個原因就是現在的影像、腔鏡技術以及體檢都會提高這個疾病的確診率。
神外前沿：診斷困難在於早期症狀不明顯？
依荷芭麗•遲：最主要的早期表現為腹瀉，比較晚的時候還有一些表現出心慌。小腸的神經內分泌腫瘤會出現面部一過性的潮紅，或者皮膚遊走性的紅斑。如果首診醫生對這個病比較了解的話，可能會建議去做腸鏡。但病人出現症狀後通常會去皮膚科、內分泌科、消化科、呼吸科等各個科都有，等確診的時候就已經晚了。
神外前沿：神經內分泌腫瘤的治療效果如何？
依荷芭麗•遲：這個病雖說很少見，但卻很複雜，因為它發生在不同部位的預後都不一樣。胰腺、胃、結腸的神經內分泌腫瘤的預後就比較差，而直腸的神經內分泌腫瘤一般發現的時候都是一個體積很小的腫瘤，在黏膜下層，可通過腸鏡黏膜下切除，可以不用做大手術了。其早期切除後的五年生存率都可以達到97-98%，甚至無復發生存。
胃部神經內分泌腫瘤臨床分4型，1型、2型預後還較好，但3型、4型預後就比較差，很容易轉移復發。
如果是在肺部，典型肺癌早期切除預後很好，如果是非典型肺癌，比如大細胞神經內分泌癌或小細胞神經內分泌癌的預後就稍差了。
最新進展
神外前沿：神經內分泌腫瘤治療上有什麼特別需要注意的問題？
依荷芭麗•遲：神經內分泌腫瘤和別的病不一樣，如果是早期，肯定還是手術為主，但是它分癌和瘤。如果是瘤的話，手術就不必像惡性腫瘤那樣去做特別擴大切除的手術，可能一些局部的手術就可以根治。
對於晚期的患者，目前的研究證據也並不是很多，有一些患者，已經多發瀰漫肝轉移了，但是腫瘤處於靜止期，隨診過程中發現腫瘤基本沒有增大，症狀也不明顯，這類病人的話，我們就可以觀望治療，也就是說定期觀察。因為這個腫瘤發展非常慢，身體就會對它有適應的過程，所以就不會產生特別嚴重症狀。這類病人往往在影像學發現多發瀰漫肝轉移，但人的狀態很好，像正常人一樣。
所以我們對於睡眠期、靜止期的腫瘤採取定期觀察、定期隨診，腫瘤出現增大後再去治療的策略。
神外前沿：神經內分泌腫瘤有哪些內科治療手段？
依荷芭麗•遲：內科治療包括幾個手段，第一是長效的生長抑素肌肉注射，一個月打一針，非常簡便，門診就可以治療，它主要是針對一些增殖指數特別低，發展非常緩慢，或者腫瘤負荷比較低的病人。
而對於腫瘤負荷比較大，腫瘤發展得比較快的病人，我們一般建議化療，多數首選口服的化療藥，例如剛才提到的替莫唑胺+替吉奧或卡培他濱。
現在介於這兩者之間的病人會建議靶向治療，目前有兩個靶向藥物證實在神經內分泌腫瘤治療有效，一個是舒尼替尼，舒尼替尼在國外只做了胰腺神經內分泌腫瘤的臨床研究，結果顯示可以顯著地延長患者的無進展生存期。另外一個藥叫依維莫司，關於依維莫司有兩個研究，一個是胰腺的神經內分泌腫瘤，另外是在非胰腺的肺和胃腸的神經內分泌腫瘤，都獲得了陽性的結果。這些都是我們目前內科治療的主要的手段。
神外前沿：惡性程度是根據分化程度來決定？
依荷芭麗•遲：惡性程度從病理學上就可以定。病理學上有幾個指標，第一個是從細胞的形態學是分化良好的還是分化差的。分化良好的進一步看10個高倍鏡下的核分裂象和Ki-67指數，如果Ki-67≤2%，我們稱之為G1，3%-20%的為G2，＞20%的為G3。而神經內分泌癌預後比較差。
關於顱內轉移
神外前沿：這個疾病和PNET有什麼關聯嗎？
依荷芭麗•遲：PNET（P大寫）叫做原始神經外胚層腫瘤，是一種軟組織肉瘤，是股骨或軟組織的一種肉瘤，它和神經內分泌腫瘤是截然不同的兩種疾病。pNET（p小寫）是胰腺神經內分泌腫瘤。
神外前沿：顱內原發的神經內分泌腫瘤的治療路徑是什麼？
依荷芭麗•遲：要看腫瘤的進展速度，如果進展快則選擇化療，同時全顱放療或伽馬刀治療，或手術。一般都是手術之後我們才獲得的病理。有些是病人在天壇醫院或者其他醫院發現的這個病，病人在網上查資料，才到我們醫院來的。
神外前沿：顱內的神經內分泌腫瘤的預後是否有統計？
依荷芭麗•遲：預後和腫瘤的病理級別有十分密切的關係，但因為顱內原發的病例很罕見，我們也沒有做過這方面的長期的隨診，所以目前沒有統計。我們未來可以收集一些這樣的病人，做一些觀察。
受訪者簡介
依荷芭麗•遲 腫瘤學博士
國家癌症中心,中國醫學科學院&北京協和醫學院腫瘤醫院 內科 主任醫師
北京協和醫學院 碩士生導師
1989年畢業於新疆醫學院醫療系。1998年02月前往法國巴黎學習深造, 師從於歷任歐洲腫瘤學會(ESMO)主席Jean Pierre Armand教授和法國國立癌症中心(FNCLCC)主席David Khayat教授,在巴黎Henri-Mondor醫院、La Pitie-Salpetriere醫院和Institute Gustave Roussy腫瘤醫院工作。就讀於巴黎第七大學和巴黎第十一大學醫學院,獲得腫瘤學博士學位。2002年回國後在中國醫學科學院腫瘤醫院內科工作至今。
主治:神經內分泌腫瘤、胃癌、結直腸癌、胃腸間質瘤、胰腺癌、肝膽腫瘤和、骨軟組織腫瘤泌尿系統腫瘤的診治。尤其擅長晚期神經內分泌腫瘤綜合治療。
任職:中國醫療保健國際促進會中國神經內分泌腫瘤協會(CNETS)副主任委員;中國抗癌協會胰腺專業委員會神經內分泌學組副組長; 中國醫師協會胰腺專業委員會神經內分泌學組副組長;醫促會中國結直腸癌肝轉移治療專業委員會委員;ASCO會員;CSCO會員;ESMO會員;ENETS會員;《慢性病與轉化醫學(英文)雜誌》編委,《肝癌電子雜誌》編委等。
研究:負責和參與腫瘤新藥研發和相關研究,其中包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究30餘項;發表國內國際期刊雜誌文章近30篇。
成果:2016年一項「Phase II Study of Anlotinib in Treatment of Chinese Patients with Refractory Advanced Soft Tissue Sarcoma」研究結果在美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上作口頭髮言。2018年一項「Anlotinib for metastasis soft tissue sarcoma:A randomized,double-blind,placebo controlled and multi-centered clinical trial」研究第二次在美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議作口頭報告。
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