精原細胞瘤是最常見的睪丸腫瘤，約佔生殖細胞腫瘤的50%，佔睪丸原發腫瘤的45%。目前該腫瘤的治療中，放療的地位已顯著下降，很大部分患者的治療方案會以隨訪、化療為主；但部分患者、某些情況下（如腹膜後小規模轉移性病灶）還是會實施放療。由於該腫瘤會出現多種具有欺騙性的形態學特點，加之部分非精原細胞瘤（如生殖細胞腫瘤中既有精原細胞瘤成分、又有非精原細胞瘤成分）對放療無效，因此精確診斷還是很有意義的。
對於純粹的精原細胞瘤來說，充分取材對於精確診斷非常關鍵。目前尚無相關研究專門強調如何充分取材，但一般說來腫瘤較小、10塊以內可以全部取材者應全部取材；腫瘤較大、大體呈均質性表現者，至少應取材10塊；大體表現不一、或睪丸切除手術之前腫瘤標誌物（如AFP）升高而術後降至正常者，則應更多的取材。至於術後AFP持續升高者是否應加取材，這一點可能會有所爭議，但不管如何，這部分患者都會按照非精原細胞瘤來實施治療。
作為病理醫師需要牢記的是，所謂精原細胞瘤並不僅僅意味著是生殖細胞腫瘤的一種，目前還將其視為可能是其他生殖細胞腫瘤的前驅病變，並且這一觀點已有相當多的證據支持。專門研究和治療生殖細胞腫瘤的專家可能對此並不陌生，但普通醫師對此可能並不熟悉，也並不了解其意義。因此，睪丸切除後、形態學為純粹精原細胞瘤的患者如AFP持續升高，則很可能對應在轉移灶有卵黃囊瘤分化；這並不意味著對原發腫瘤取材不足、或病理醫師的疏漏。形態學為純粹精原細胞瘤、但術後AFP仍輕度升高的病例中，有些可能對應腫瘤內有極小灶的卵黃囊瘤分化，但這樣的病例其生物學行為也和純粹的精原細胞瘤相似。
精原細胞瘤和胚胎性癌有時候很難鑑別。大部分精原細胞瘤的胞質均為淡染或透明，細胞膜清晰可見，但並非總是如此；有時候精原細胞瘤會表現的胞質相對深染、細胞膜界限不清。後者的情況下，細胞核異型性也更加顯著，相比均一、多邊形胞核的經典精原細胞瘤來說會更加擁擠、多形性明顯。按照本文作者經驗，如光鏡下無明顯上皮分化，則仍屬精原細胞瘤譜系的一部分。
圖1. 本例精原細胞瘤相比經典形態來說，細胞核異型性更加顯著、排列更加擁擠；雖仍有淋巴細胞浸潤、但需考慮到胚胎性癌可能；免疫組化CD117細胞膜強陽性，CD30陰性（未示），支持精原細胞瘤診斷。
當然，也有對180例胚胎性癌的形態學研究中發現11%的病例具有「精原細胞瘤樣」病灶。這些區域表現為實性的胚胎性癌細胞簇，胞質透明，細胞膜清晰可見，細胞核分布相對均勻。不過，鏡下仔細觀察會發現，這樣的病例相比經典型精原細胞瘤來說，細胞核的多形性和不規則更加顯著；當然，這種區別還是有一定主觀性的，好在這樣的區域所在的背景是相對明確的胚胎性癌，因此診斷難度不大。對於一定程度上具有胚胎性癌樣表現的精原細胞瘤（如某種作者所述的伴異型性的精原細胞瘤）來說，有研究稱其AJCC分期相對高，但目前尚無證據表明需對這類「非典型精原細胞瘤」實施不同於經典精原細胞瘤的治療和幹預。
圖2. 該例為典型胚胎性癌中的一處病灶，形態學類似精原細胞瘤樣；但免疫組化CD30細胞膜強陽性，支持胚胎性癌診斷。
精原細胞瘤和胚胎性癌的鑑別中，免疫組化可提供極大幫助。某些免疫組化標記物在二者會有顯著不同的表達，如精原細胞瘤可表達podoplanin、CD117、SOX17而胚胎性癌不表達，胚胎性癌可表達CD30、AE1/AE3、SOX2而精原細胞瘤不表達。當然，具體診斷還需以鏡下表現為主、結合免疫組化結果來做出綜合判定，以避免因偶有免疫組化表達異常而導致誤判的情況。
大部分情況下，精原細胞瘤的鏡下特點都非常典型，但也有諸多形態學亞型；如病理醫師對此不熟悉，則可能導致診斷困難甚至過診斷。精原細胞瘤常見局灶管內型生長，罕見情況下可僅有這種結構。這常見於臨床和大體均未見睪丸腫物的情況下，不過常表現為疼痛、不育、睪丸體積小、隱睪或出現轉移性病變等。低倍鏡下曲細精管一般間隔更寬一些，常伴程度不等的淋巴細胞浸潤。極少數病例中，僅在間質內可見小簇精原細胞瘤的瘤細胞，混有非腫瘤性的Leydig細胞的情況並不少見。
圖3. 管內型生長的精原細胞瘤，可見單個或小簇瘤細胞在曲細精管之間浸潤性生長，常伴簇狀Leydig細胞；同時伴有淋巴細胞浸潤及原位生殖細胞腫瘤。
精原細胞瘤中的微囊型和管狀結構可分別類似卵黃囊瘤、Sertoli細胞瘤。這兩種結構常共同存在，且可出現精原細胞瘤中常見的淋巴細胞浸潤、但相對較少，具體原因不詳。認識到精原細胞瘤中可以出現這樣的形態，有助於和更常見這一結構特點的微囊性生殖細胞腫瘤、卵黃囊瘤的鑑別；其鑑別要點在於即使出現這樣的結構特點，對精原細胞瘤來說，還是保持其固有的細胞學特點。因此這種情況下微囊或管狀結構內襯的細胞還是呈特徵性的多邊形核、細胞膜界限清晰，而不像微囊性卵黃囊瘤中的細胞那樣一般呈扁平狀。有管狀結構的精原細胞瘤鑑別診斷還應包括Sertoli細胞瘤，後者管狀結構更加顯著，細胞核形態也有助於鑑別：Sertoli細胞瘤的細胞核一般更小，核仁不明顯，核分裂比具有管狀結構的精原細胞瘤要少。
圖4. 伴顯著微囊性結構的精原細胞瘤（左），及浸潤睪丸間質的實性小管狀精原細胞瘤（右）。
Sertoli細胞瘤中出現胞質淡染或透明、瀰漫性生長的情況時，也容易和精原細胞瘤混淆；如伴一定程度的淋巴細胞浸潤，則問題更加複雜。此時的有用鑑別線索還是細胞學細節，Sertoli細胞瘤的細胞核相對小、核分裂數量少；也可輔以必要的免疫組化指標證實。
圖5. Sertoli細胞瘤中的實性結構，瘤細胞胞質淡染、透明，低倍鏡下類似精原細胞瘤。