移植精原幹細胞可恢復絕育的雄性動物產生精子的能力

選擇性育種和人工授精是產生具有理想性狀的農業動物的基礎方法。不過，在一項新的概念驗證研究中，來自美國華盛頓州立大學、猶他州立大學、馬裡蘭大學和英國愛丁堡大學的研究人員開發出一種稱為代育父系（surrogate sire）的技術，具體而言就是先對雄性動物進行絕育，然後進行幹細胞移植，從而產生遺傳上符合要求的供者的精子。相關研究結果近期發表在PNAS期刊上，論文標題為「Donor-derived spermatogenesis following stem cell transplantation in sterile NANOS2 knockout males」。

圖片來自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2010102117

美國密蘇裡大學生殖生物學家Thomas Spencer（未參與這項研究）說，「這是一篇非常棒的論文，它首次證實你可以在多種大型動物中進行精原幹細胞（spermatogonial stem cell）移植。」

美國科羅拉多州立大學生殖研究員Thomas Hansen（未參與這項研究）補充說，他們將這種技術「不僅應用於一種農業動物，而且還應用於三種農業物種...... 公豬、公鹿和公牛」。「這項研究的工作量巨大。」

幾千年來，人類一直在控制動物的繁殖，選擇所需的性狀，如更多的肉質身體，增加的牛奶產量和更長的毛皮。在上個世紀內，人工授精已經成為一種廣泛使用的選擇性育種方法，因它的效率較高而受到科學家們的青睞。論文通訊作者、美國華盛頓州立大學生殖生物學家Jon Oatley說，「大約有80%的奶牛是通過人工授精繁殖的」，但是對於其他動物來說，這項技術有局限性。他解釋說，與公牛不同的是，公豬（指的是馴化的、未閹割的豬）的精子不能很好地耐受冷凍，這就使得它的保質期縮短，並限制了它的運輸。

代育父系技術背後的理念是將來自具有選定性狀的動物的精原幹細胞移植到絕育的雄性宿主體內，從而培育出能夠持續提供所需精子並自然地將它輸送給雌性的動物。Hansen說，這「本質上是一種利用代育克隆雄性動物的方法。」

Spencer指出，有了在體外培養精原幹細胞的能力，甚至可能有機會進行直接的基因修飾，這將是「最終目標」。

要想成為真正的代育父系，它們必須消除自身的精原幹細胞，但又要保持支持精子產生所必需的解剖結構。澳大利亞紐卡斯爾大學生殖研究員Tessa Lord（未參與這項研究）在發送給《科學家》網站的電子郵件中寫道，在之前的小鼠實驗中，「是通過使用化療試劑或放療來實現這一目標的」。她寫道，然而，這會「損害動物的健康，也會在無意中損害睪丸中的體細胞」。

Oatley說，此外，這樣的處理方法「並不能完全消除[生殖細胞]，因此總是存在自體細胞和移植的精原細胞的混合物」，這阻礙了代育父系技術對家畜的適應性。在他們的新方法中，Oatley和他的同事們通過剔除一個編碼NANOS2的基因---一種在睪丸中特異性產生的、對利用生殖細胞產生精子至關重要的蛋白---從遺傳上對雄性動物進行了絕育。

Lord寫道，「培育出NANOS2基因敲除動物，它們在遺傳上是不育的，這意味著受體動物不再需要接受有害的處理，而且睪丸仍然沒有遭受損害」。

事實上，這些研究人員發現，在NANOS2缺失的雄性小鼠、豬、山羊和牛體內，它們的睪丸結構和解剖學特徵看起來均是正常的，然而它們的生殖細胞消失了。

在這些缺乏NANOS2的雄性小鼠、豬和山羊的睪丸接受從健康、無血緣關係的供者那裡獲得的精原幹細胞移植幾個月後，它們的精子產生能力就恢復了。在牛身上沒有進行精原幹細胞移植。Oatley說，有趣的是，供者細胞遭受的免疫排斥並不是問題。雖然他不確定為什麼會出現這種情況，但是他指出，這可能是由於哺乳動物睪丸的免疫特權地位。

就小鼠而言，通過移植精原幹細胞補充的精子被證明是有功能的。這些移植精原幹細胞的雄性小鼠早在移植兩個半月後就能與雌性小鼠交配並產生後代。未接受精原幹細胞移植的NANOS2缺失雄性小鼠從未產生後代。這些研究人員如今正致力於在牲畜中進行類似的交配實驗。

Oatley說，雖然這種方法在應用於家畜之前還需要進一步完善和監管部門的批准，但是對它的進一步改進有可能應用於農場以外的領域。Hansen指出，代育父系技術可能對保護瀕危物種有用。Lord補充道，精原幹細胞採集和移植可能為接受化療的男性和男孩提供機會，以保障他們未來的生育能力。她說，最終，這項技術的影響「涵蓋了人類醫學、農業和野生動物物種保護」。