《自然·醫學》:人類首次描繪月經周期中子宮內膜單細胞轉錄組圖譜

人類的月經周期，就是每月一次的子宮內膜（endometrium）的脫落、再生和重塑的過程。這一現象幾乎只在人類中出現，除了人類以外，只有類人猿、舊大陸猴等極少數動物中有類似現象。

一個月經周期可以分為兩個階段：增生期（排卵前）和分泌期（排卵後），在分泌期，子宮內膜進入狹窄的接受狀態窗口，此時是胚胎最佳「著床窗口」（WOI），此時子宮內膜的狀態在結構和生理生化上都是理想狀態。

子宮內膜不同於任何其他組織，它由多種細胞類型組成，這些細胞在一個月的周期中會經歷劇烈且快速的變化，由於子宮內膜的這種周期性變化對於人類生育能力和再生生物學都有很大相關性，因此，科學家長期以來一直在尋求對整個月經周期子宮內膜轉化的系統表徵。然而，目前人類對月經周期中子宮內膜變化的機制理解仍然非常有限。

2020年9月14日，美國史丹福大學的研究人員在國際頂尖醫學期刊 Nature Medcine 雜誌發表了題為：Single-cell transcriptomic atlas of the human endometrium during the menstrual cycle 的研究論文。

該研究使用單細胞測序技術，系統地表徵了月經周期這一人類獨特的生理過程。通過單細胞轉錄組分析，可在分子和定量水平將月經周期分為四個主要階段，並且能夠更精確地確定胚胎「著床窗口」。

子宮內膜單細胞水平的分子和基因組分析有助於理解女性生育能力、妊娠及常見疾病，將加速闡明這些疾病的發病機理，並開發出新穎的診斷方法和治療方法，為女性健康開闢了新前景。

王宛欣 和 Felipe Vilella，為該研究的共同第一作者，Carlos Simon 和 Stephen R. Quake 為該研究的共同通訊作者。

研究團隊使用兩個不同的單細胞測序平臺分析了29位不同女性的子宮內膜活檢，每個女性在月經周期進行了一次採樣。整個轉錄組無偏見分析了子宮內膜的主要細胞類型：上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞和幹/祖細胞。

由於女性的月經周期長度各不相同（通常為24-35天），並且子宮內膜細胞的類型和數量在整個周期內也各不相同，因此將分子分析「定時」到月經周期中特定時間或階段難以實現。

為了解決這一難題，研究團隊開發了新模型，對子宮內膜組織中最豐富的兩種細胞類型：纖毛上皮細胞和基質成纖維細胞的全基因組轉錄組數據進行了高維數據的降維分析。

研究團隊發現，通過轉錄組分析，人類月經周期可分為四個主要階段：月經及增生早期、增生後期、分泌早期、分泌中後期。

總體來說，月經周期中的四個階段之間的轉化基本呈連續狀態，但第三階段（分泌早期）到第四階段（分泌中後期）的轉化顯然並不連續，纖毛上皮細胞轉錄組變化劇烈，而第四階段的特徵與「著床窗口」相吻合。

這些發現表明，「著床窗口」打開時，會發生纖毛上皮細胞轉錄組特徵突然變化，而基質成纖維細胞就沒有這種劇烈變化。

由於子宮內膜組織學不足以預測對子宮內膜胚胎植入的接受性，因此在臨床上，已將子宮內膜活檢的組織轉錄組學分析用於對接受體外受精的部分女性進行胚胎移植時判斷「著床窗口」的計時。

該研究可以通過纖毛上皮細胞轉錄組特徵變化，以單細胞解析度來確定「著床窗口」，豐富了子宮內膜不育及相關疾病的未來臨床診斷和靶向治療。

人子宮內膜的另一種主要細胞類型——基質成纖維細胞，這些細胞對孕酮激素的反應，稱為蛻膜化（decidualization），導致免疫細胞群的募集和血管生成，這對於成功懷孕至關重要。之前認為人類與其他物種不同，人類的蛻膜化與妊娠無關。

然而，這項研究表明，在非妊娠狀態下，基質成纖維細胞相對於妊娠早期蛻膜中的成纖維細胞具有獨特的特徵，這表明妊娠可能影響成纖維細胞的蛻膜化。

此外，免疫細胞在子宮內膜功能、妊娠以及子宮內膜組織脫落和再生中起關鍵作用。該研究發現了在月經周期的不同階段子宮中自然殺傷細胞的轉錄組變化和淋巴細胞的變化。

通過單細胞測序分析可提供有關子宮內膜細胞譜系分化以及組織再生和修復的基礎機制信息。此外，空間轉錄組學有望提供對子宮內膜小生境的深入了解，而超越轉錄組學的單細胞測序分析將促進細胞過程的解構，包括解析最近在子宮內膜上皮細胞中發現的癌症驅動基因突變的作用。

在臨床上，子宮內膜在女性的生育能力、妊娠以及女性常見疾病（包括子宮內膜異位，子宮腺肌病，異常子宮出血和子宮內膜癌）中起主要作用。

子宮內膜單細胞水平的分子和基因組分析將加速闡明這些疾病的發病機理，並開發出新穎的診斷方法和治療方法，以取代目前各種激素療法和手術療法。

總的來說，這是第一個成功應用單細胞測序技術系統表徵女性子宮內膜隨月經周期變化的研究，這項研究為女性健康開闢了新的前景。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41591-020-1040-z