CSC | 讓造血幹細胞「返老還童的秘密」藏在線粒體裡

2020-11-07 BioArt

撰文 | 小柚

責編 | 兮


造血幹細胞（Hematopoietic stem cells， HSCs）是一群數量稀少的駐留在骨髓中的細胞，具有強大的自我更新能力，能夠終生補充血液系統的所有細胞【1】。然而，即使是表型均一的HSCs，在代謝，表觀遺傳，轉錄和行為狀態上都有很大區別，這被稱為HSCs的異質性。在細胞代謝方面，許多研究發現線粒體活性和HSCs狀態相關。傳統觀點認為HSCs的線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）低【2-5】，而近年的研究卻得到了相反的結論，認為HSCs相較於其他血細胞擁有更高的MMP。關於MMP在HSCs中的不一致可能是由檢測手段的不同造成的。


線粒體膜電位（MMP）受跨過線粒體內膜的電勢和質子梯度影響，被認為可反映線粒體活性和ATP的合成速度。有趣的是HSCs駐留在低氧環境中，主要通過無氧糖酵解獲得能量【6-7】。因此，HSCs中的高MMP可能具有除了產生ATP外的其他功能。確實，細胞系研究發現線粒體與細胞核內RNA轉錄的速度相關【8】，但HSCs的轉錄活性是否與MMP相關還有待進一步的研究。


隨著全球人口的老年化加劇，衰老在幹細胞中的功能研究受到了越來越多的關注。造血系統的衰老會導致HSCs的增殖能力減弱，克隆性增加，髓系細胞的分化增多，而淋巴系分化減少，並由此引發許多血液系統的疾病，包括貧血，適應性免疫功能受損和惡性腫瘤等。由於將衰老的HSCs移植到年輕的小鼠體內，也無法改變衰老HSCs的命運，目前普遍認為是衰老HSCs本身的變化，而不是微環境，引起了其功能的變化。


近日，來自瑞典隆德大學的Tariq Enver教授在Cell Stem Cell發表研究「Mitochondrial Potentiation Ameliorates Age-Related Heterogeneity in Hematopoietic Stem Cell Function」，該研究發現線粒體活性與年齡相關的HSCs表現緊密關聯，使用小分子藥物提高線粒體活性可以增強衰老HSCs的轉錄活性和移植潛力，具有重要意義。



為研究線粒體活性在HSCs衰老中的功能，研究者分離了6-8周齡小鼠（年輕小鼠）和大於18個月小鼠（衰老小鼠）的HSCs，並檢測線粒體膜電位（MMP）在兩組細胞中是否有差別。研究顯示，年輕小鼠HSCs的MMP顯著高於衰老小鼠；並且，MMP與轉錄活躍程度相關。


那麼，調節MMP是否可以逆轉衰老小鼠HSCs的衰老表型呢？研究者給衰老小鼠注射mitoquinol (Mito-Q)以增強線粒體活性，發現確實可以將它的轉錄水平提高到與年輕小鼠相似的程度。更重要的是Mito-Q可以使衰老HSCs發分化更平衡，並提高衰老小鼠HSCs的骨髓移植效率。


總的來說，該研究發現MMP是HSCs異質性的重要來源，可以決定HSCs的轉錄活性；並且MMP可以被調節，針對線粒體的藥物Mito-Q可以提高MMP。該研究對改善和預防衰老帶來的HSCs表型影響和提高骨髓移植的效率有重要的臨床意義。


原文連結

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.09.018


製版人：琪醬


參考文獻

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