B肝病毒疫苗HEPLISAV-B距上市又進一步

2021-01-09 健康一線視頻網

Dynavax的B肝病毒(Hep B vaccine)疫苗HEPLISAV-B距最終獲得FDA批准上市又進了一步。2017年7月28日，在疫苗相關生物製品諮詢委員會(Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC))的專家投票中以12：1 (3人棄權)獲得建議批准HEPLISAV-BB肝疫苗生物許可證的結果。

B肝

B肝是一種具有很高致病率和致死率的傳染性疾病，具FDA數據顯示，美國4.3%至5.6%的人口感染B肝，80萬至220萬人受慢性B肝影響，每年約5000人因B肝引起的慢性肝病而死亡。

B肝疫苗發展歷程

首款重組B肝病毒疫苗獲批於1980年，是默沙東的Recombivax®和葛蘭素史克的Engerix-B。首款血源性B肝疫苗獲批於1981年，是默沙東的Heptavax-B®。以上疫苗就屬於重組B肝表面抗原(HBsAg)，使用明礬(aluminum salt)為佐劑，分3次，6個月內完成注射。1991年，FDA又增批適用人群至嬰兒以及青春期兒童。

在B肝疫苗成功上市的二十多年間，B肝在美國的感染率明顯下降，數據顯示1990年至2007年，B肝在美感染率下降了82%。儘管如此，FDA統計在美國B肝患者依然以每年21,900人的速度增加，其中95%的新增患者是因為沒有及時注射疫苗，最新數據顯示，2014年至2015年B肝感染率增加了20.7%。

B肝疫苗目前面臨的3大挑戰

①潛在受感染人群必須經過職業背景調查以及行為風險性調查才能確認。

②整個疫苗接種過程需要經歷6個月3次注射才可完成，而且< 50%的成人在注射2次之後會獲得血清保護。

③疫苗需被高度血清保護，致使血清下降的人群效果很差，例如糖尿病人，男性，老年人，肥胖者，吸菸者。

Dynavax——HEPLISAV-B

Dynavax在2012年4月26向FDA遞交了HEPLISAV-B的生物許可證申請(BLA)，內容包括對照實驗，以HEPLISAV-B (4425例)對比已上市疫苗Engerix-B® (1420例)。VRBPAC於2012年11月15給出結論，認為HEPLISAV-B相對於Engerix-B®可以有效提高血清保護率，並以13：1的票數給予HEPLISAV-B有效性評價。但在安全性問題上委員會以8：5的票數(1人棄權)認定當時的臨床數據不足以在疫苗安全性問題上支持其上市，但是其有效性是毋庸置疑的，結合其進行的HBV-10/16/23臨床試驗項目，可以看出與對比試劑Engerix-B®相比， HEPLISAV-B存在優勢。

在為期24周的觀察實驗((HBV-23)中，HEPLISAV-B™證明了其在不同人類亞群當中的SPR的有效性，其中包括不同年齡，性別，體重指數和是否吸菸。

對於FDA專家之前特別關注HEPLISAV-B在心血管方面的副作用和安全問題，其中最為關注的是HBV-23s實驗組中心肌梗死(myocardial infarction )的發生率，雖然Dynavax已經設計了整套上市後的監察方案，以及在Kaiser Permanente進行涉及到40,000人的預先指定免疫介導的活動監察測試，但是委員會提出這樣的設計方案將高危病人排除在外，不利於更準確地收集安全性信息。即使方案最終實施完成，並取得了相關信息，委員會依然擔心未來醫生在開具處方時可能會對患者區分對待。

HBsAg-1018 (HEPLISAV-B™)是一種針對成年人的B肝病毒疫苗，是重組B肝表面抗原與1018的組合，Heplisav可針對已知所有亞型的B肝病毒種類，為多形漢森酵母分離的20mcgB肝表面抗原(HBsAg)，3MG寡核苷酸佐劑Toll樣受體9 (TLR9)激動劑(1018)，溶於0.5ML水溶液中。肌肉注射2次，0至1月內完成。

1018主要通過激活細胞受體TLR9，TLR9是一種的跨膜受體，抗原呈遞細胞所表達的TLR9受制於漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)和記憶B細胞。在小鼠體內，TLR9刺激樹突狀細胞，並且在人類體內應該也有相同的作用。1018刺激漿細胞樣樹突狀細胞之後會產生快速和短暫的1型IFNs，其次是成熟有效的抗原提呈細胞漿的生產，CD40、CD86、MHC-I和MHC-II類分子表達增加，以及細胞因子的產生，特別是IL-12，進而誘導T細胞分化。

HEPLISAV-B縮短了接種的時間，方便B肝疫苗的接種，也有利於推廣，此外，對於血清下降患者也適用，擴大了患者的使用範圍。而目前委員會唯一擔心的是其安全性問題，特別是在心血管方面。

參考文章

1. FDA Advisory Committee Briefing Document [Hepatitis B Vaccine (Recombinant), Adjuvanted] Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. Meeting Date: July28, 2017.

2. Dynavax Announces FDA Advisory Committee Vote in Favor of HEPLISAV-B (TM) 

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