2017年4月，中國科學院生物物理研究所傅陽心課題組在緩慢B型肝炎免疫醫治範疇獲得首要學術進展，為探求緩慢B肝醫治性疫苗供給了新的思路。B肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)特異性地傳染肝臟細胞(圖1)，並且只對人、猩猩等高級靈長類動物具有易理性。B肝病毒首要是經過母嬰傳染或許血液觸摸進行傳達。一般來說，5歲曾經的嬰幼兒傳染B肝病毒通常會罹患緩慢B型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)，成年人傳染B肝病毒首要致使急性B型肝炎(Acute Hepatitis B，AHB)，只要不到5%的成年人在傳染後會罹患緩慢B型肝炎。
圖1B肝病毒模式圖
B肝病毒的傳染出現全球流行性，依據世界衛生組織的報導，全球約有2.4億緩慢B型肝炎患者，每年約有快到100萬人死於緩慢B肝傳染所致使的肝功用衰竭、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。在不一樣區域，B肝病毒的流行性區別很大(見圖2)。在中國，B肝帶著率約佔國民人口總數的7.18%，緩慢B型肝炎是要挾中國公民身體健康的首要疾病之一。中國的肝硬化和肝癌患者中，由B肝病毒傳染致使的份額別離為60%和80%。現在，接種疫苗是預防B肝病毒傳染最有用的辦法，疫苗接種可以誘導抗體，維護人體免於病毒傳染。B肝疫苗的接種大大降低了B肝的新發傳染率和發病率，可是這種疫苗對於緩慢B型肝炎患者卻無醫治性效果，研究緩慢B型肝炎的醫治性疫苗照舊任重而道遠。
圖2 HBV流行病學散布
自上世紀80時代晚期B肝病毒發現以來，全球的科學家就致力於B肝疫苗的研究工作。大體而言，B肝疫苗的開展閱歷了三個期間：第一代疫苗首要是從患者血清中獲得的B肝表面抗原(HBsAg)。第二代是基因工程疫苗，是將B肝表面抗原的基因克隆到酵母中出產重組抗原作為疫苗。第三代疫苗是在B肝表面抗原的基礎上進行改造，經過真核細胞進行抗原出產。這三類疫苗對於緩慢B型肝炎患者沒有或許沒有清晰醫治效果。現在，臨床上醫治緩慢B型肝炎首要選用兩種方法：一是打針調節人體免疫系統的因子，如一型幹擾素(IFN-α)類藥物;別的一類藥物是核苷(酸)類似物(如拉米夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯等)。一型幹擾素具有直接的抗病毒效果，並且可以進步人體的免疫力，該藥物的優點是階段固定、對病毒操控較好。缺陷是醫治應對功率較低，不良反響較顯著。口服核苷(酸)按捺類藥物，可以按捺B肝病毒核酸(RNA和DNA)組成，影響病毒的仿製。這類藥物與幹擾素比較不良反響少，但按捺病毒效果較弱。
近年來，免疫系統在緩慢B型肝炎醫治中的效果越來越受到重視。在B肝病毒急性傳染患者體內，免疫系統可以發生強烈的抗病毒免疫應對。可是緩慢B型肝炎患者的免疫系統失掉了對病毒應對才能，陷入了一種稱之為免疫耐受(Immune tolerance)的狀況，不能操控病毒傳染。惋惜的是，從頭激起緩慢B肝患者體內的抗病毒免疫反響比較困難，致使緩慢B肝患者缺乏有用的醫治辦法。醫治性B肝疫苗的方針即是要打破緩慢B肝患者的免疫耐受狀況，從頭激起機體的免疫應對，進而操控B肝病毒的傳染。
傅陽心課題組宣布的題為Vaccines Targeting PreS1Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice的研究性論文，為醫治性B肝疫苗的研究供給了新的頭緒，該文章於4月26日在線宣布於Hepatology雜誌。B肝病毒外層包膜富含三種蛋白，別離稱之為小包膜蛋白(small HBsAg);中包膜蛋白(middle HBsAg)和大包膜蛋白(large HBsAg)(見圖1)。在緩慢B肝患者的血液中除了富含B肝病毒粒子外，還會存在很多的假病毒顆粒。這種假病毒顆粒首要由小包膜蛋白和中包膜蛋白構成(見圖1和圖3)，其內部不富含核酸(DNA)，因此不具有傳染性。據統計，這種假病毒顆粒的含量遠遠大於B肝病毒粒子，約為1000-10000倍。在免疫系統失掉功用的過程中，這些假病毒顆粒發揮了首要的效果。
圖3B肝病毒粒子和假病毒粒子
在此基礎上，傅陽心課題組證明了大包膜蛋白preS1區域誘導緩慢B肝免疫應對的才能。preS1區域具有首要的生物學功用，近來研究發現，肝細胞膜存在B肝病毒傳染所必需的受體，而preS1區域就介導了B肝病毒同該該受體聯繫(圖4)。經過檢測緩慢B肝患者的樣本，研究人員發現患者外周血中preS1抗原與B肝病毒核酸有極好的關聯，即便在緩慢B肝患者的血清中，也可以檢測到必定水平的preS1抗體。為了進一步論述preS1區域的免疫反響，研究人員構建了緩慢B肝耐受小鼠，運用動物模型進行了深入研究，提出了以preS1區域作為疫苗，醫治緩慢B型肝炎的新思路。在緩慢B肝耐受小鼠中，接種該疫苗激起了機體的免疫反響，有用剷除了B肝病毒傳染，並阻撓了B肝病毒進一步傳染肝臟細胞。
圖4 preS1區域介導B肝病毒傳染肝細胞
這項研究為醫治性B肝疫苗提出了新的靶點，也為醫治緩慢乙型肝供給了新的頭緒。傅陽心教授是美國德克薩斯州立大學西南醫學中心免疫學教授，中組部2009年特聘B類「千人方案」教授，中國科學院生物物理研究所高級顧問研究員。其課題組長時間致力於緩慢B型肝炎醫治性疫苗和腫瘤免疫醫治的研究，其課題組對於緩慢B型肝炎醫治性疫苗的研究已經在Cellular & Molecular Immunology，Journal of Immunology，Hepatology等雜誌宣布。免疫系統不管在B肝病毒急性傳染仍是緩慢傳染的剷除中，都發揮了決定性的效果。怎麼有用激活緩慢B肝患者體內失掉功用的免疫系統，是一個亟待解決的科學疑問。選用適宜的方法靶向到緩慢B肝患者體內按捺性的分子和細胞，聯合醫治性疫苗接種和免疫醫治性藥物，終究將為緩慢B型肝炎的醫治開拓出簇新的遠景。