目前，獲批的慢性B肝治療藥物主要以抑制B肝病毒複製為主，單一藥物開發後，在療效方向未如市場預期。因此，目前有許多方案採用的是，PEG-IFNα和NUC聯合方法，目的在於提高療效，避免或抑制耐藥性發展，減少毒性，縮短治療時間，改善抗原抑制，促進B肝免疫應答的恢復。
B肝已獲批上市藥物，尚存的問題，解答一種新藥方向研發困境
曾有報導，PEG-IFNα+LAM或PEG-IFNα+LdT聯合使用後，可導致抗原抑制增加，但抑制的絕對速率並沒有人們預期的那麼理想，這些結論表明，聯合方案並不是有效治療的最佳組合。但在PEG-IFNα+ETV的交替組合中，導致更顯著的抗原抑制，B肝e抗原和B肝表面抗原丟失率分別是68.2%和40.9%（數據來自：Viruses）。
另外，也有研究表明，無論是使用ETV還是TDF聯合PEG-IFNα，在治療期間與治療後都能夠更持久地抑制e抗原和B肝表面抗原水平。值得注意的是，雖然一些核苷類似物被研發並獲批上市，但有其他數據表明，在HBV-C和D基因型感染背景下，上述聯合方案的效果並不理想。通過以上介紹，我們會發現目前獲批的慢性B肝藥物存在的問題。
B肝原料藥的作用與不足
小番健康談談導致這些問題的根源。由於目前獲批上市的藥物涉及許多不同的原料藥，包括PEG-IFNα、NUCs、核苷逆轉錄抑制劑（NRTIs）。這些方法的目的在於抑制B肝病毒複製來降低病毒血症，從而抑制致命的下遊肝病繼續進展。有一些報告指出，NUCs和PEG-IFNα可以抑制慢性B肝患者體內的HBV複製，但實際消除B肝病毒的情況仍然很少。
這種不徹底的臨床覆蓋率，似乎主要與抗病毒期間的API不足有關，特別是cccDNA，加上部分是由於中斷治療導致的。以上兩種方法都可能讓B肝病毒複製再度恢復活力，並且由於慢性B肝感染的加劇，進而出現肝臟耀斑。另外，NUCs或PEG-IFNα對B肝病毒轉錄或cccDNA近乎是沒有直接影響的，所以，治療完成後，B肝病毒複製還會重新被激活，或是出現下遊疾病症狀升高。
比如，長期使用NUCs後可能逆轉肝硬化，改善肝功能，並防止肝移植髮生。然而，發展為肝癌的風險並沒有真正被消除，但發生肝癌風險可能是會被降低的。還是回到原料藥的問題上，這些原料藥的使用，通常都無法有效地對B肝病毒感染實現功能性治癒。全球目前已有關於諸多治療性B肝疫苗的臨床前或進入I、II甚至III期改良的開發。
治療性疫苗的機制與研發困境
治療性B肝疫苗，作為促進B肝表面抗原血清清除的替代品，從而減少肝功能衰竭，提高慢性B肝患者的生存率。這個方向的B肝在研新藥，它的作用機制主要依賴於先天性和特異性免疫反應的潛力，從而對B肝病毒複製周期產生實質性和直接的影響。不幸的是，目前這個方向開發的在研新藥遇到一些研發困難，不易實現。
所以，目前可以做的依然是讓B肝病毒感染降至適度水平，而不是徹底清除。根據正規醫院肝病臨床醫生的長期治療後，慢性B肝患者的血清B肝表面抗原維持在6%-10%的丟失來衡量。