概念陷阱:病死率、R0和群體免疫

COVID-19全球大流行，各種流行病學概念名詞頻頻出現在各種新聞報導中，如何理解這些概念，如何利用這些概念來支持或反駁相關的防疫政策？

文｜無定著

一個搞數據的人，如果不問數據來源、數據質量、數據產生過程（data generating process），拿到數據，就直接跑模型，那TA一定不是一個好的數據科學家。

與此同時，跑模型還要意識到模型的假設是什麼，和現實可能差的多遠，包含了哪些參數，沒有考慮到的參數有哪些等等等等。總的來說，就是George Box的那句名言——和現實的複雜程度相比，「所有模型都是錯的，但是有些模型是有用的。」

· 「所有模型都是錯的，但是有些模型是有用的。」

COVID-19全球大流行，各種流行病學概念名詞頻頻出現在各種新聞報導中，如何理解這些概念，如何利用這些概念來支持或反駁相關的防疫政策？

本文就來談談，科學家們估算病死率（也稱致死率）、R0和群體免疫這三個測量值的難度和誤差。

病死率

首先來看病死率（Case fatality rate）——我認為更合適的叫法應該是Case fatality ratio。Rate和Ratio最大的不同，在於Rate往往在分母中引入了時間維度。

這個測量工具是非常直觀的，就是在一定時期內，在確診某種疾病的病人中（分母），因此病而死人數（分子）的比例。問題是，這個定義並不直接涉及「一定時期」是多久，該定義最模糊的地方就在這裡。

理想情況下，如果某種疾病發病痊癒或者致死時間都很快，我們在短期內就可以判斷所有確診病人的痊癒和死亡情況，從而得到一個較為準確的病死率估計。然而流行病的發生是一個不間斷的過程，有新病例的出現，也有病程較長既未痊癒也未死亡的病人，在這個過程中如何估算病死率就是一個問題。

再從分子和分母的角度看。

分母是已確診的病人，在檢測條件有限的情況下，這個數字一定是小於目前已感染人數的，其中重症病人的比例較高（這裡暫時不考慮檢測的假陰和假陽情況）。而像美國華盛頓州養老院感染這樣的情況下，分母人群大多高齡有基礎疾病。從這些角度看，目前估算的病死率可能高估了在更廣泛人群中的病死率。

而另一方面，病死率的分子是已經確認死亡的人，由於某些人的病程較長，一些將死未死的人還沒有被計入分子中，而如果數據發布方沒有固定分母，不斷加入新確診人群進入分母，那麼這個數字浮動也是有可能低估病死率的。

病死率在醫院和醫院之間，根據不同的接收病人情況、治療方法、醫療水平、資源多寡等，都會有很大的差別。

同理，在評估一個國家的病死率的時候，一般都用總死亡數除以總確診案例，也會出現以上提到的各種誤差——檢測能力、醫療水平、人口結構等。

檢測能力強的國家（例如韓國）分母數值更接近於現實中的總感染數，而檢測條件十分有限的國家，無法檢測輕症患者，目前的確診案例會遠低於人群中的總感染數。

目前，所有的COVID-19相關統計數字，都與各個國家不同的檢測能力和檢測政策息息相關，低收入國家目前較少或極少的案例數，很可能是因為檢測、死亡死因統計難度很大導致數據匱乏。

R0

再來看R0（基本傳染數-Basic reproduction number）——它的準確發音應該是R-naught。

R0是病原體傳染性（contagiousness）強弱的一個指標，估算的是在傳染病爆發初期（所有人都沒有免疫的時候）一個有傳染性的已感染者，平均可以直接傳染多少人。

例如下圖所示，灰色為感染者，白色為未感染病原體的易感者，以此估算，R0大概就在2左右。

· 圖中R0大約為2

我們為什麼關心R0？因為當R0大於1的時候，傳染病會迅速傳播開，變得流行， 如果不防控，就會指數增長；R0等於1的時候，傳染病是地方性的（endemic），可控的，與人群長期存在；而只有R0小於1的時候，傳染病才會因為無法傳播開而逐漸消失。

R0目前的應用和估算的難度在於，它同時包含了對人類行為和病原體生物學特性的估計。對於任何一種傳染病的病原體，如果做一下系統的文獻綜述，會發現R0的估算可能會有很大的差別。

R0基本上都是從模型中估算出來的，而每一個參數的估算都需要一定的假設。估算R0最常見的方法是估算以下三個主要參數並相乘：

1、一個已感染者和易感者（即未感染者）每次接觸傳染病原體的概率（infection rate）；

2、一個已感染者感染之後有傳染性的傳播時長（contact duration）；

3、一個已感染者和易感者接觸的頻率（contact rate）。

我們當然還可以根據病原體、宿主和環境的特性引入其它參數，增加模型的複雜性。

R0會隨著抗疫政策、人群隔離行為等環境因素，在傳染病流行的進程中發生變化。最容易影響的參數就是人與人的接觸頻率，會根據人口密度，社會組織類型、防疫政策等因素產生巨大變化。

從已有經驗看，COVID-19傳染性較強，且可以無症狀傳染，這就增加了病原體的傳播時長和人與人每次接觸傳染的概率，並且很難通過直接檢測症狀來隔離已感染者。因此，人們需要通過大範圍的隔離，減少親密接觸來儘可能降低R0。

下圖為研究者與倫敦衛生與熱帶醫學學院傳染病數學建模中心（CMMID）目前估算的世界各地區R0範圍[1]，只有把R0降到1左右甚至1以下的地區，才可能做到拉平曲線，減輕醫療系統的負擔。

· R0估算範圍目前在1左右的國家有伊朗，挪威，瑞典，韓國， 中國，日本，巴林，斯洛維尼亞，卡達【從左至右】。而R0在1以下的地區只有丹麥和湖北。（註：該數據可能因前文所述的統計問題存在偏差）

中國在武漢封城之後兩周的高強度抗疫可以說已經把R0降到了1以下。但是一旦復工，如果有無症狀的新增病例出現，加上其它地區的輸入病例，由於大城市人口密度很高、人與人接觸頻率大，R0又會上升。

COVID-19本身的特性不是以人的意志為轉移的——無症狀傳染，在某些個體中很長的潛伏期，這是這次疫情「天災」的一面。

人類把這個病毒悶死在中國的努力已經做了，但是失敗了，但這並不意味著減緩病毒擴散的努力都是徒勞的。在中國早期抗疫中得到的很多寶貴經驗是不少人用生命代價換來的，對現階段各國的抗疫行動有很重要的借鑑意義。

R0短期內降到1以下在某些社會是可以做到的，問題是需要維持很長一段時間使得所有潛伏期病例都被發現被隔離，還有很多輕症自愈未必就醫等情況。只要有遺漏，一旦這些高強度抗疫舉措取消，病毒又會傳播開來。

抗疫期間付出的極大社會成本，又由哪些人來承擔呢？感染病毒有一定的病死率，然而經濟停擺、強制隔離，也是會死人的。

社會上最脆弱的人群，失業，沒有儲蓄，甚至無家可歸，不少人有其他的慢性疾病，還有很多人為了維持大部分人的基本生活需求（水電油氣垃圾處理物流交通等等），根本不可能在家上班。受疫情影響嚴重的微小型企業（旅遊、餐飲等），很可能因為現金流斷裂而破產。

各個國家目前的各種政策和措施，比如停課、不允許餐館堂食、取消各種集會等等，都是在努力降低R0，減緩病毒的擴散速度，減輕醫療系統的壓力。而減緩的這個過程（在更長的時間更少的人因病死去）就是降低死亡率，延長更多人的生命。

如果採取更極端的抗疫措施，同樣會有看不見的人為此付出代價。疫情當下，沒有一個決策是容易的，在資源有限的前提下，天平的一頭是人命，另一頭也是人命。

群體免疫

群體免疫（Herd immunity）是和R0聯繫非常緊密的一個流行病學概念，通常用在計算疫苗應當覆蓋的人群比例上。

為什麼大規模注射疫苗對於大部分傳染病是最有效的方式？因為易感人群比例大幅下降了，而免疫人群又切斷了部分到易感者的傳播鏈，有一部分易感者就被保護起來了。

如下圖所示，當人群中有足夠多的疫苗接種人群，傳染病就無法傳播開來，而少部分沒有接種疫苗的人被傳染的風險大大降低了。

· 紅色：有傳染性的已感染者 / 黃色：易感者 / 綠色：有免疫者

如果我們用R*來表示人群接種疫苗之後的有效R0，即擁有免疫的人群中，一個已感染者的平均傳染人數，這個人數大致是R0乘以（1-H）。H是人群中的免疫人群數量比例，即群體免疫。用公式可表達為R^*=R0×(1-H) 。

由此就可以推斷，要徹底告別該傳染病流行（即要使得R*降到1以下），需要多少人具有免疫。當R*=1時，由上述公式可知臨界值H=1-1/R0，假設R0是2，那麼至少需要50%的人群具有群體免疫。假設R0是4，那麼至少需要75%以上的人群具有免疫。

由此可知，群體免疫的計算完全依賴對於R0的估算。前文已經提到R0估算的各種問題，因為模型不同，算出的R0差別會很大。

例如，麻疹的傳染性極強，通常R0的估算範圍在12-18左右，但17年一篇系統性文獻[2]回顧發現，麻疹的R0在不同地區的估算值從3.7到203.3不等，跨度非常大。

除了病原體本身的傳染性外，還要考慮不同國家和地區的抗疫措施和人群隔離情況的因素。這些措施同樣會影響到R0的估值，進而影響到群體免疫數字的估算。

群體免疫的實現，同樣需要全社會的密切配合。

以麻疹（measles）為例。一篇被廣泛引用的討論群體免疫的論文[3]給出了幾種重要傳染病的R0和群體免疫（H）估計。麻疹傳染性強，R0值很大，至少需要人群中90%以上的注射疫苗才能夠達到群體免疫。

· 來源：Fine, Paul EM. "Herd immunity: history, theory, practice." Epidemiologic reviews 15.2 (1993): 265-302.

1998年，柳葉刀發表了Andrew Wakefield關於MMR疫苗（麻疹、腮腺炎和風疹混合疫苗）和自閉症相關性的錯誤研究（後被撤稿），導致疫苗接種率下降，麻疹感染率大幅上升。本可以預防避免的疾病，因為錯誤信息的流傳，給很多孩子造成了巨大的傷害。

這個事例提醒我們，對於可預防可接種疫苗的傳染病，需要大部分人接種疫苗才能形成群體免疫。及時接種疫苗既是保護自己和家人，也是保護其他人，千萬不要抱有依靠其他人群體免疫的僥倖心理，因為只要有足夠多的人（可能只需要10%）這麼想，群體免疫就沒了。

人類和傳染病鬥智鬥勇這麼多年，最有效的終極大招還是疫苗。但目前COVID-19還是全新的病毒，沒有疫苗，大部分人都是易感人群。

這時估算群體免疫，還要考慮痊癒人群的免疫持續時間有多久，對於不同病株（ 病毒變異）的有效性如何？目前的經驗還無法對這些問題下定論。

在疫苗出來之前，靠群體免疫來結束COVID-19的流行，實在是悶死病毒無望的無奈之舉。疫苗研發速度的加快是利好消息，但是即便疫苗臨床試驗成功，對於病毒新變異的有效性依然是個難題。

以流感疫苗為例，由於流感病毒變異進化速度很快，每年的季節性流感都會根據不同病株生產疫苗，然而根據美國CDC估計，近十年來流感疫苗的有效性從沒有超過60%[4]。

因而，如果沒有足夠有效的疫苗，我們很有可能將與新型冠狀病毒長期共存。

注釋：

[1]Sebastian Funk*, Sam Abbott, Stefan Flasche & CMMID nCov working group.https://cmmid.github.io/topics/covid19/current-patterns-transmission/global-time-varying-transmission.html

[2]Guerra, Fiona M., et al. "The basic reproduction number (R0) of measles: a systematic review." The Lancet Infectious Diseases 17.12 (2017): e420-e428.

[3] Fine, Paul EM. "Herd immunity: history, theory, practice." Epidemiologic reviews 15.2 (1993): 265-302.

[4] Chung, Jessie R., et al. "Effects of Influenza Vaccination in the United States during the 2018–2019 Influenza Season." Clinical Infectious Diseases (2020)

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