線粒體融合介導氧化磷酸化,促使癌細胞永生化

2020-12-04 澎湃新聞

線粒體融合介導氧化磷酸化，促使癌細胞永生化

2020-09-15 07:06 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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作者：Cathy

導言：癌症是全球第二大死亡原因，僅在2018年就奪走了960萬人的生命。癌症的發展極其複雜，且受多種因素相互作用的影響。直到最近人們才發現，大多數癌症，例如宮頸癌、胃腸道癌和乳腺癌等，都源自成體幹細胞失控。這些成體幹細胞存在於我們的許多器官中，它們在其中提供恆定的細胞供應，以替代衰老和死亡的細胞。

在科學界，確定這些發育嚴格調控的幹細胞如何擺脫其調控機制是一個重要的課題。先前科學家認為，腫瘤細胞主要進行糖酵解反應，無需氧化代謝，近日有一項新的研究發現，果蠅神經幹細胞腫瘤居然具有高度的氧化性，與正常細胞相比耗氧率更高。

該研究於9月10日發表在國際頂級學術期刊《Cell》，題為「Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis」。該研究發現，由線粒體膜融合介導的氧化磷酸化和NADH / NAD +代謝增加，會促使腫瘤永生。

腫瘤發生過程中的一個關鍵步驟是驅動腫瘤細胞發生的機制，它觸發了它們成為腫瘤細胞的命運。迄今為止，科學家主要是通過研究腫瘤抑制基因MYC，p53或KRAS，在基因調控水平上進行癌症相關研究。其中，與正常細胞相比，腫瘤細胞會發生代謝變化是眾所周知的，但是人們尚不清楚這些變化是腫瘤細胞永生化的結果還是其原因，因此，這是Knoblich團隊最新研究的重點。

研究人員選擇了黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）作為腫瘤模型，這是被人類研究得最徹底的生物之一，上世紀70年代人們就發現了其體內存在抑癌基因突變。因此這一簡單的模式生物可以作為強有力的工具，來促進人類基因的進一步研究。在該研究中，科學家們利用果蠅觀察到腫瘤起始細胞成為永生細胞，並通過遺傳方式操縱這一過程的確切時間點。由於哺乳動物腫瘤的複雜性，這在哺乳動物中並不易實現。

IMBA小組組長兼科學總監Jürgen Knoblich解釋說：「我們使用了果蠅神經幹細胞（NSCs）腫瘤模型，該模型是由耗竭性Brat腫瘤抑制因子誘導的。通過使用該模型，我們研究了新陳代謝在Brat腫瘤細胞永生化中是否發揮積極作用。我們在果蠅中的發現將用作人類細胞後續研究的基礎，並為人類癌症的機理研究奠定基礎。」

事實上，研究人員發現Brat腫瘤具有高度氧化性，與正常大腦相比，其耗氧率更高。由於科學界廣泛認為，腫瘤細胞主要進行不耗氧的糖酵解反應，因此這一發現十分令人驚訝。

該研究另一個令人振奮的發現是，Knoblich團隊的研究顯示，氧化代謝是一種線粒體氧依賴性生物能途徑，在腫瘤細胞永生化過程中起關鍵作用。該研究的第一作者，Knoblich實驗室的博士後François Bonnay解釋道：「我們注意到，在腫瘤發生過程中，線粒體膜被融合了，線粒體形態的這種急劇變化導致氧化磷酸化效率的提高，這解釋了為什麼我們發現NAD +和NADH的含量增加，這是生物能量學中的兩個關鍵分子。」

圖解摘要

通過進一步的實驗，科學家發現，在果蠅大腦中，確實發生了由線粒體融合介導的氧化磷酸化和NADH / NAD +代謝增加，這對於腫瘤細胞永生是絕對必要的。

「我們的發現推翻了先前關於這些腫瘤生物學的概念，並提出了一系列令人興奮的後續問題，包括我們剛剛在果蠅中發現的機制是否也適用於哺乳動物腫瘤。我們還將努力解決的問題是， NADH / NAD +代謝如何精確地促進腫瘤細胞永生化，它是通過信號傳遞還是通過表觀遺傳改變來實現的？我們很高興能夠在這一領域開展工作。」

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-fusion-immortalization-tumor-cells.html

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30947-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420309478%3Fshowall%3Dtrue

原標題：《【Cell】顛覆認知！線粒體融合介導氧化磷酸化，促使癌細胞永生化！》

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