「金陵肺癌網絡論壇」第5場精彩病例來了！本期由濰坊市人民醫院劉海仙醫生給我們講述了一例晚期肺腺癌轉化為肉瘤樣癌的精彩案例，詳情請看下文。
病理活檢一直是臨床治療方案選擇的金標準，但是腫瘤異質性是眾所周知的惡性腫瘤的重要特徵，因此以腫瘤細胞特徵來決定診療方案是否準確？我們在臨床中發現1例在治療過程中病理發生變化的肺癌患者，現將治療經過分享如下：
1. 病例基本信息
姓名：某某某 性別 ：男 年齡：xx歲。
主訴：咳嗽、痰中帶血月餘。
既往史：個人史，家族史：無特殊，無吸菸史。
查體：T：36.6℃，P：102次/分，R：20次/分，BP：112/69mmHg，神志清，精神可，頸部淺表淋巴結未及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及乾濕性囉音。心律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音。腹軟，無腹痛腹脹。雙下肢無水腫。病理體徵未引出。
2. 抽絲剝繭，探尋病因
現病史：患者無明顯原因及 誘因下出現咳嗽、咳痰，少量白色痰，並出現胸痛並痰中帶血絲，量不多，為求進一步診治就診於濰坊市中醫院。
檢查：胸部CT示：右肺上葉後段肺癌並雙肺內多發轉移瘤、縱隔淋巴結腫大轉移，建議結合臨床進一步檢查，右肺胸膜局限性肥厚。
2019-10-22濰坊市人民醫院胸部CT平掃+強化：右肺上葉後段肺癌並雙肺內多發轉移瘤、縱隔淋巴結腫大轉移，建議結合臨床進一步檢查，右肺胸膜局限性肥厚。
圖1 2019-10-22肺部CT示右肺上葉後段肺癌並雙肺、肺門、縱隔淋巴結轉移
臨床診斷：右肺上葉惡性腫瘤（cT4N3M1a，IVA，對肺、淋巴結）。
肝膽胰脾及雙腎CT未見異常，左附件囊性佔位，建議必要時進一步檢查。
顱腦MR平掃+強化：未見異常。
全身骨顯像：未見異常。
基因檢測：ALK（+），EGFR18、19、20、21（-），KRAS （-），ROS1（-）。
2019-10-23行CT引導下穿刺活檢（右肺）病理：低分化癌，結合免疫組化考慮腺癌伴鱗樣分化。
3. 臨床診療方案
結合患者病情及體質 狀況，於2019-10-27行「多西他賽60mgd1,8+順鉑30mgd1-4」方案化療。
4. 循序漸進，化療改靶向，以期有效
輔助檢查：2019-11-18行胸部C T評估DP方案療效，發現病情較前稍有進展。
圖2 2019-11-18胸部CT療效評估
診療方案：考慮患者病情進展，結合既往病理活檢為低分化腺癌，且伴有ALK陽性突變，故於2019-11-18行「克唑替尼 250mg qd」靶向治療。
隨訪：患者出現咳嗽、少痰，間斷咯血，多呈鮮血，夜間著，逐漸加重至20ml/日，間斷口服「三七粉、雲南白藥」治療，效果不顯著。
圖3 2020-4-13患者胸部CT隨訪，示克唑替尼耐藥
鑑於患者的病情，於2020-04-13複查胸部CT示右肺腫塊較前增大，評估療效疾病進展（PD）。根據臨床研究，考慮患者出現克唑替尼的耐藥，遂始口服「阿來替尼」靶向治療。
5. 症狀緩解，但是病情進展，何去何從？
患者在改用「阿來替尼」治療口 服3周後咯血較前減輕，為暗紅色，約10ml/日。2020-05-11複查胸部CT明顯好轉，出現右上肺間質病變，給予止血、化痰治療；結合病情，考慮1月的阿來替尼治療有效，繼續阿來替尼治療。
圖4 患者2020-05-25胸部增強CT檢測評估，患者病情在2周時間迅速進展
圖5 治療期間患者腫瘤標誌物-癌胚抗原的變化
2020-05-25複查胸部CT較前PD，右上肺間質病變加重。2020-05-25顱腦MRI平掃+強化：左側放射冠區異常信號，右側頂骨異常信號，考慮轉移瘤。2020-05-27全身骨顯像：右側頂骨放射性異常增高，建議進一步檢查。
6. 病理是否發生改變？如何確定下一步診療方案？
患者病情快速進展，為了進一步明確病情，首先於2020-05-29完善支氣管鏡檢查，病理結果顯示（右肺上葉後段）分化極差的惡性腫瘤，結合免疫組化可符合肉瘤樣癌。
免疫組化結果（蠟塊號：X2006060-0）：ALK（瀰漫強+）、PD-1（-）、PD-L1（腫瘤細胞瀰漫強+，＞90%，間質細胞陽性比例不易判斷）、CK廣（個別+）、CK8/18（少許+）、EMA（-）、CD30（個別+）、CD3（散在+）、LCA（散在+）、CgA（少許+）、TTF-1（-）、CK7（-）、CK5/6（-）、P63（-）、CD56（-）、Syn（-）、Vimentin（+）、CD31（少許+）、CD34（少許+）、Calretinin（-）、Desmin（-）、SMA（-）、MyOD1（-）、Ki-67指數（80%）。
患者的病理檢測發生改變，為了進一步明確，於 2020-06-05行經皮下肺穿刺活檢，病理示（右肺穿刺）分化差的非小細胞癌，結合免疫組化，部分為浸潤性腺癌（約佔10%），部分為肉瘤樣癌（約佔90%），考慮為治療後改變。
圖6 患者的病理檢測染色結果
院內病理專家聯合臨床專家討論後認為：肉瘤樣癌伴隨PD-L1高表達。
治療方案：化療聯合免疫治療（PD-1抑制劑240mg+卡鉑0.4g+培美曲塞二鈉 0.8g）。
目前療效隨訪中患者出現新發腦轉移、腦水腫，原發腦轉移灶有所增大，評估病情進展。
嘉賓討論
本例患者雖然在治療過程中經歷了化療、克唑替尼、阿來替尼治療，但是病情進展迅速，後來病理顯示低分化腺癌轉化成肉瘤樣癌，採用化療聯合免疫治療，其難點在於病理變化的原因是什麼？免疫治療對於肉瘤樣肺癌的療效如何？本期在線嘉賓也各自抒發了精彩的討論：
1. 病理變化的原因？
肉瘤樣癌是肺癌的一種形態，包括巨細胞、梭型等，可以包含腺、鱗成分，一般超過10%即可確診；一般需要全部手術樣本來確診。本例患者首次診斷低分化腺癌，是否存在鱗樣分化，需要藉助免疫組化確診，基因檢測也發現ALK陽性；而後期ALK陽性抑制劑療效不佳，是否患者本身就存在肉瘤樣癌？在2次穿刺逐漸體現出肉瘤樣癌的「惡性本質」，最後在第3次穿刺時，發現腺癌成分消失，確診是肉瘤樣癌。
而患者的ALK基因檢測在前後的檢測存在不一致的現象，可能原因有二：一是檢測方法的不同，ALK作為融合基因，PCR與二代測序（NGS）檢測的結果可能存在差異；二是腫瘤細胞的異質性，尤其是本例患者可能本身就存在肉瘤樣、腺癌樣、鱗癌樣等多種腫瘤細胞的混合。因此患者在ALK治療中，有效時間比已發表的臨床研究中的中位生存時間偏短，也給未來肺癌患者的治療提供了借鑑。在末次病理組織檢測中仍然出現ALK陽性，但是做二次靶向治療時（阿來替尼），為何沒有獲得療效？
2. 靶向治療的期間，發生咯血其原因是什麼？
本例患者在口服靶向治療藥物阿來替尼後，出現間質性肺炎後伴隨咯血，其原因是患者本身疾病？還是靶向治療的副作用？宋勇教授團隊結合病情分析認為是疾病本身引起，氣管周圍發生滲血；診療團隊在影像科協助下對患者CT資料進行三維重建，發現當患者出現間質性肺炎時，患者的小氣管發生堵塞，出現細支氣管的滲血。因此，本例患者是因為疾病本身引起的咯血，而非靶向治療的副作用。
3. 腦部轉移灶急速增大是否屬於免疫治療的超進展？
ALK抑制劑在治療過程中，一般不建議隨意放棄，容易引起疾病的進展。專家分析認為，本例患者的腦部轉移灶在免疫治療後出現腦部快速進展，由於在早期的評估存在不完善，而且不能確認是否屬於在確診腺癌後即發生腦轉移。患者在5月25日處於可疑腦轉移，但尚未明確，在靶向治療期間缺乏頭顱的評估，因此患者是否是在靶向治療期間出現的腦轉移進展？專家一致認為患者在免疫治療期間出現的腦部轉移灶快速進展，尚不能屬於超進展定義。
4. 複雜的肉瘤樣肺癌，在臨床治療中如何選擇？
腫瘤細胞的異質性是腫瘤患者在臨床治療中，療效不佳的一個主要原因；本例患者在第三次發現病理為肉瘤樣癌後，簡單解釋了ALK靶向治療效果不佳的原因。但是後續治療缺乏臨床指南，我們首先採用了免疫治療聯合化療，效果評估提示療效穩定；同時患者存在腦轉移，是否聯合腦部放療？如果患者進展，下一步是否可以聯合抗血管生成治療呢？末次病理檢測ALK融合陽性，是否要再次聯合應用ALK抑制劑？
在治療中，患者的病理始終是臨床決策的關鍵依據，因此本例患者是否可以對肺部的組織進行基因測序？或者對腦脊液檢測，然後和肺部病例進行對比？
5. 患者的PD-L1仍高表達，是否可以繼續免疫治療？
患者在完成粒子治療時，取標本做病理示：腺癌伴肉瘤樣變，且PD-L1高表達；那麼是否需要繼續聯合免疫治療？專家分析認為可以考慮四藥聯合：培美曲塞+卡鉑+血管生成抑制劑+PD-L1抑制劑，繼續治療；有機會的話，可以進行腦脊液的基因測序，為進一步方案制定提供依據；另外，可以做局部血管的檢查，為後續的血管抑制劑如安羅替尼應用提供依據。
宋勇教授總結認為： 首先病理應該是存 在肉瘤樣變伴隨腺癌，屬於腫瘤的高度異質性，本例患者證據可能體現在對ALK抑制劑的無進展生存（ PFS ） 較短； 其次，粒子治療期間的病理出現大量壞死，表明免疫治療可能有效； 最後， 是否需要獲得更多的方案制定依據？ 如腫瘤組織與腦脊液的多基因測序 ； 而且腦部多發轉移，建議聯合全腦放療，因 為此時腦部的轉移灶可能是對生命影響的最重要因素，多藥聯合也需要注意不良反應。
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