作者：彭晨媚，冷玉芳，張廣儒，蘭州大學第一醫院麻醉科
內臟痛在臨床上常見，且多伴有焦慮、抑鬱等負面情緒。內臟痛痛覺感受器廣泛分布於各個內部臟器，可接受牽拉刺激、pH值變化、細菌產物、免疫介質和神經遞質的釋放等不同形式的刺激信號，上傳至大腦皮質特定的內臟感覺區域，產生痛覺。
內臟痛產生的環境中即存在腸道菌群及其分泌物，腸道菌群可以看作是一種代謝的「器官」，其能很好地調節機體的生理功能。腸內微生物菌群的平衡，能維護胃腸蠕動、保護腸黏膜的完整性、防止病原體侵入並啟動免疫應答等；相反，許多胃腸道疾病（如腸易激症候群、炎症性腸病、乳糜瀉和食物過敏等）與腸內微生物菌群的失衡有關。
有研究表明，與正常腸道菌群系的小鼠比較，無菌小鼠大腦中內臟痛感覺區域扣帶回前皮質與中腦導水管周圍灰質區產生了明顯的變化，導致其對內臟疼痛更為敏感，這也表明腸道菌群在內臟痛產生的過程中是必需的。有研究報導口服特定細菌菌株（益生菌）與抗生素可以減少大鼠內臟痛痛行為並提高痛閾。
清楚了解腸道菌群在內臟痛中樞神經機制中的作用及其調控的信號通路，能為進一步研究其機制提供理論基礎，並為治療內臟痛提供新的靶點。本文擬從腸道菌群在腦-腸軸中的作用、腸道菌群及其分泌物在內臟痛中的作用、作為免疫系統的一部分參與內臟痛、通過影響迷走神經等方面闡述腸道菌群在內臟痛中樞機制中的作用。
1.腦-腸軸
腦-腸軸概念的起源可以追溯到19世紀末，由醫師William James和Carl Lange提出，定義其情緒反應、新陳代謝、免疫反應等可受到從內臟傳遞到大腦的信號調節。腸道菌群能以雙向的方式與中樞神經系統溝通，從而影響大腦的功能和行為，通常稱為微生物-腸-腦軸，主要包括免疫、神經、內分泌和代謝途徑。微生物-腸-腦軸的改變會導致應激反應和行為的改變，並已被證實參與幾種中樞神經系統的相關疾病，包括焦慮、抑鬱症、自閉症、阿爾茨海默病、腦卒中和帕金森病等。以往關於微生物群對大腦功能影響的研究多涉及焦慮、抑鬱、認知功能障礙等，但是近來人們關注到，腸道菌群也可能在其他相關疾病中發揮重要作用（如內臟痛）。
腸道菌群失調引起慢性內臟疼痛腸易激症候群的主要機制與「腦-腸軸」密切相關，其中涉及中樞神經系統、自主神經系統、腸神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸及神經內分泌免疫系統。近年來，隨著腸道菌群在腦-腸軸中所扮演的角色逐漸被認識，微生物-腸-腦軸的新概念也被廣泛接受，腸道菌群參與內臟疼痛的調節也主要通過腦-腸軸實現。
2.微生物及其分泌物
腸道菌群還可通過直接或間接的方式調節中樞及周圍神經系統的神經遞質水平。體內約95% 的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是在消化道中產生的，能夠產生5-HT的細菌包括念珠菌、鏈球菌和腸球菌。腸道中產生5-HT的細胞被視為腸道和大腦之間溝通的主要樞紐，因為它們暴露於腸道中食物及微生物產生的信號中，並且受迷走神經的支配。色氨酸是5-HT的前體，亦由腸道菌群合成，能夠通過血腦屏障在中樞神經系統中生成5-HT，從而影響中樞系統神經功能。
雙歧桿菌可以提高血漿色氨酸水平，從而影響中樞5-HT的傳遞。有實驗證明在無菌小鼠中，血清5-HT水平下降，且5-HT的前體5-羥色氨酸及代謝產物N-乙醯-5-HT水平在腸內及尿液中均減低。腸道菌群合成的短鏈脂肪酸能抑制組蛋白去乙醯化酶並導致表觀遺傳變化，還能在局部刺激腸嗜鉻細胞分泌5-HT，從而調節胃腸道的蠕動。腸道內的微生物還能產生活躍的中介物，如不飽和脂肪酸被稱為瞬時受體電位通道的內源性激動劑，尤其是轉化受體電位氧離子通道亞家族V成員4，可通過下遊蛋白激酶C致敏外周痛覺神經元，同時促進組胺和5-HT的分泌，引起內臟疼痛。
類似的腸道菌群調控的神經遞質還包括γ-氨基丁酸和去甲腎上腺素等。乳酸菌和雙歧桿菌等細菌具有合成和釋放γ-氨基丁酸的能力，芽孢桿菌和酵母菌能產生去甲腎上腺素。這些微生物合成的神經遞質可局部影響感覺信號，也可穿過腸黏膜層，並能介導腦內的內臟痛感覺加工；這些物質的局部釋放也可以通過迷走神經向大腦發出信號，通過神經化學途徑從腸道直接傳遞到大腦。
腸道壓力系統和免疫系統也提供了從腸道內的微生物群到大腦的通訊途徑。微生物菌群的調節會影響腸道壓力系統的發育以及壓力水平的感知。此外，額葉皮質、海馬和紋狀體血腦屏障的完整性被認為受腸道菌群的影響。
3.免疫系統
腸道菌群及其分泌物除了參與腦-腸軸來對內臟痛產生影響外，還可以作為免疫系統，在大腦與腸道之間的動態平衡中起到重要的中介作用。而腸道菌群本身也是腸道免疫系統中的重要組成部分。腸道菌群能通過免疫系統介導炎性因子信號通路調控神經系統功能。細菌上的一些分子可以激活機體免疫細胞釋放促炎因子，這些炎性因子可通過血腦屏障進入大腦，激活小膠質細胞，誘發免疫反應。還有一些促炎因子能夠加快5-HT的攝取，降低5-HT受體的表達，使5-HT信號逐漸減弱，從而影響宿主行為。腸道菌群介導的非炎性因子信號通路也會影響宿主神經功能，如粒細胞集落刺激因子是帕金森病和阿爾茨海默病的保護因子。
人體應激可引起一系列中樞及外周神經內分泌因子的釋放，並通過下丘腦-垂體-腎上腺軸傳遞。應激時，下丘腦-垂體-腎上腺軸相應皮質醇釋放增加，一方面，激素作用於腸效應器官，可引起腸道分泌功能紊亂、免疫細胞激活，增加腸道滲透性，破壞腸道黏膜的屏障功能，引起腸道菌群移位，改變促進Toll樣受體4的表達，導致免疫反應炎症介質（如IL-6和TFN-α）的產生增多及單核細胞的活化。
另一方面，可直接影響中樞及外周神經系統的興奮性。腸道菌群與中樞的作用是相互的，對無菌小鼠進行應激幹預，發現其促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質酮激素水平較SPF級小鼠明顯升高，而在定植了正常腸道菌群後，這種異常的激素水平可得到糾正。
4.迷走神經
除了以上較多被關注的3個方面，迷走神經曾經被認為不參與內臟痛的調解，但近來有研究表明，由迷走神經傳導的抗早期痛覺信號不經過脊髓傳導，直接將信號傳送到中間前額皮質區和邊緣系統，進而激活腦幹下行抑制通路，導致脊髓背角內的抑制性神經遞質的釋放。來源於腸道菌群的神經遞質能調節迷走神經活性，迷走神經作為初級神經連接腸道神經系統與中樞神經系統。腸道菌群可通過影響腸內5-HT、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽、肽YY等介質參與迷走神經的調節。其中，5-HT在迷走神經調節中起關鍵作用，有研究發現，三環類抗抑鬱藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑可以用於抗抑鬱治療，還能減輕內臟痛。
也有研究表明，阻斷迷走神經後，可減弱益生菌的抗焦慮作用。腸壁還可通過迷走神經與中樞神經系統保持雙向溝通，迷走神經從腦幹到腸道，並在全身管理許多無意識的任務（如維持心率）。迷走神經也傳遞基本的應激反應信號。它與腸道的相互作用幾乎調節腸消化物質的每一個方面，這也解釋了為什麼中樞神經系統疾病經常伴隨著消化問題。
5.應用前景
腸道菌群可通過多種方式參與內臟痛的產生及調節，其相關機制可為未來治療內臟痛提供思路。有研究表明，腸道早期接觸抗生素治療可對齧齒動物的內臟疼痛產生持久的影響，且這些影響可導致微生物組成的變化。此外，使用益生菌或抗生素能減輕應激引起的內臟疼痛，腹痛患者也可以從益生菌療法中獲益，益生菌還能抑制正常大鼠對內臟的敏感性。Luczynski 等研究結果表明，可通過在腸道內植入微生物來逆轉內臟痛的超敏反應，微生物菌群的改變與內臟疼痛之間存在諸多聯繫，但仍不能忽視微生物菌群還受很多其他因素的影響（如腸道壓力的改變或抗生素的副作用等）。故而繼續研究微生物對內臟痛的影響可以幫助開發治療人類疼痛的新療法。
6.總結
綜上所述，腸道菌群可通過腦-腸軸、自身與其分泌物的影響、參與腸道免疫系統、調節迷走神經等方面調節內臟疼痛。但腸道菌群極其龐大並且複雜，其在內臟痛中的作用仍需進一步研究探索，以指導臨床內臟痛的治療。
來源：彭晨媚,冷玉芳,張廣儒.腸道菌群在內臟痛中樞機制中的作用[J].國際麻醉學與復甦雜誌,2020,41(5):523-526.
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