Nature:研究人員開發出可殺死多種耐藥性細菌同時增強免疫的新型...

2021-01-09 網易新聞

當人體受到細菌感染時，為了減輕痛苦和加速痊癒，我們往往會服用抗生素治療，可以在免疫反應清除感染細胞和細菌的同時，防止細菌在身體中放肆侵襲。但隨著抗生素的濫用，細菌也會通過突變和獲得抗生素抗性遺傳元件進化出各種抵抗機制，由此產生了多重耐藥性的「超級細菌」。

抗生素耐藥性是目前世界上最緊迫的公共衛生威脅之一，僅在我國，每年就有數萬人死於金黃色葡萄球菌等常見細菌的耐藥性菌株感染。然而，目前很少有新型的抗生素被開發出來用於應對耐藥性菌株的感染。

近日，來自美國威斯塔研究所的研究人員在《Nature》上發表了題為 IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance 的研究成果，其開發了一類IspH抑制劑，這種化合物能直接殺滅幾種耐多藥細菌的臨床分離株，同時還可激發對耐藥性菌的快速免疫反應，達到了廣譜抑制多種細菌的效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03074-x

2-甲基-D-赤蘚糖醇-4-磷酸(MEP)途徑是一種對大多數革蘭氏陰性細菌和瘧原蟲至關重要但在人類中缺乏的代謝途徑，其負責大多數致病菌細胞存活的必需分子即異戊二烯類化合物的生物合成。研究人員針對該途徑中的異戊二烯合成必需酶IspH的抑制，設計了既可以殺死細菌又同時增強宿主自然免疫反應的雙管齊下抗菌策略：免疫—抗菌雙作用（DAIAs）。

IspH作為DAIA策略的靶標測試

研究人員首先將該IspH蛋白的晶體結構與960萬個可獲得的化合物進行分子對接，結合表面等離子共振分析，從中篩選出C23.07，C23.20，C23.21，C23.28和C23.47是對表達的IspH蛋白最有效的一些抑制劑。

然後通過修飾這些最有效抑制IspH功能的小分子使其形成細菌可滲透的前藥，對其在多種耐多藥細菌菌的臨床分離株的殺菌效果和MIC90值進行檢測，發現包括產氣腸桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、霍亂弧菌、肺炎克雷伯菌、志賀氏菌、沙門氏菌、分枝桿菌和芽孢桿菌等在內的多種耐藥菌株均可被有效殺死，且比同類抗生素包括美羅培南，丁胺卡那黴素、妥布黴素，環丙沙星以及幾代頭孢菌素等的效果更佳。

IspH抑制劑可抑制IspH並殺死細菌

與同類最佳抗生素相比，前藥C23對革蘭氏陰性菌多藥耐藥臨床分離株的MIC90值更低

對C23及其同類小分子的殺菌機理和毒性進一步分析，發現抑制IspH會導致大腸桿菌和霍亂弧菌的細胞壁和細胞膜形成缺陷， 且處理後的大腸桿菌體及霍亂弧菌內的Vγ9Vδ2T細胞在24-48小時內被激活，並產生了高水平的穿孔素和顆粒溶素和顆粒酶等細胞毒性標記物，這一誘導Vγ9Vδ2T細胞反應的結果在感染的人源化小鼠中也得到了驗證，其能刺激免疫系統具有更強的細菌殺滅活性和特異性，且對人體細胞無任何毒性。

前藥處理後，細菌和人源化小鼠中的γδT細胞被激活

該研究的通訊作者Farokh Dotiwala表示：「我們相信，這種創新的DAIA策略可以在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統的自然力量之間產生協同作用，這可能代表著世界上對抗耐藥性菌的一個潛在裡程碑。」

End

參考資料：

[1] IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance

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