上海交大張萬斌教授課題組在Nat. Commun.發表論文

上海交通大學張萬斌課題組Nat. Commun.：Ni-催化N-芳基亞氨基酯的不對稱加氫反應合成手性α-芳基甘氨酸

手性α-芳基甘氨酸是合成生物活性分子的關鍵中間體，然而，其催化不對稱合成卻很少被研究。近日，上海交通大學張萬斌教授課題組在Nat. Commun.發表論文，報導了一種高效的鎳催化N-芳基亞氨基酯的不對稱氫化反應，以高收率和對映選擇性（高達98％ee）獲得手性α-芳基甘氨酸衍生物。同時，克級實驗可將底物/催化劑的負載量降至2000/1。並且，通過對產物的後期修飾（合成藥物中間體和手性配體），進一步證明了反應的實用性。此外，通過1H NMR檢測到手性Ni-H配合物的形成。計算結果表明，立體選擇性是在底物接近催化劑的過程中確定的。文章連結DOI：10.1038/s41467-020-19807-5

手性α-胺基酸廣泛應用於製藥、生物和合成化學領域。在過去的幾十年中，通過相應的α-脫氫胺基酸衍生物的不對稱氫化來合成手性α-烷基胺基酸已取得一定的成果。其中，最著名的例子為Knowles開發的L-DOPA工業製備方法，獲得2001年諾貝爾化學獎。手性α-芳基甘氨酸是合成藥物、生物活性分子以及天然產物中重要的骨架（Fig. 1a）。為了合成此類骨架，已開發出多種方法，而過渡金屬催化α-芳基亞氨基酯的不對稱氫化反應，是高效的方案之一。然而，由於Z/E異構體的共存以及底物的活性低，從而導致該領域研究相對較少。儘管已開發出幾種克服此類缺點的策略，如引入活化基團（如N-磺醯基亞氨基酯）或使用環狀亞氨基酯，但是相應的產物要麼包含不易除去的基團，要麼限於環狀衍生物。作為替代，N-p-甲氧基苯基（PMP）底物具有易於除去的PMP基團以及多樣性的優點。據報導，通過Pd、Rh和Ir過渡金屬催化，已實現N-PMP的α-芳基亞氨基酯的不對稱氫化反應，並且S/C的負載量高達1000/1（Fig. 1b）。迄今為止，僅有少數Ni-催化亞胺的不對稱加氫反應的報導，並且亞胺底物均被N-磺醯基所活化（Fig. 1c）。氮原子上具有吸電子磺醯基可增加亞胺碳的親電性，更易受到氫化物的進攻。在此，上海交通大學張萬斌課題組報導了一種高效的Ni-催化體系，實現了N-PMP亞氨基酯底物的不對稱氫化反應，從而合成手性α-芳基甘氨酸（Fig. 1d）。

首先，作者以1a作為模型底物，對手性配體、溶劑等進行了大量的篩選（Table 1）。當以Ni(OAc)2·4H2O為催化劑，(R,R)-BenzP*為手性二膦配體時，可在H2（30 bar）氛圍下於三氟乙醇（TFE）溶劑中50 ℃下反應，即可獲得99%轉化率和96% ee的目標產物2a（entry 7）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件後，作者對底物範圍進行了擴展（Table 2）。芳基取代不受電子效應和定位效應的影響，均可以高收率（83-98%）和高ee（90-98％）獲得相應的產物2b-2t。值得注意的是，具有3-NO2取代的N-芳基亞氨基酯1k也與體系兼容，即使在較高的溫度下也未觀察到NO2的還原。其次，對於雙取代和萘基底物，也獲得出色的結果（2u-2ab，92-98％ee）。同時，改變酯基對反應性和對映選擇性（2ac-2ae）沒有明顯影響。將酯變為醯胺基團也提供了良好的結果（2af和2ag），收率僅稍低。而雜芳基取代基（2ah和2ai）以及其它芳基取代的PMP（2aj-2am）時，均獲得良好的結果。值得注意的是，產物2am是合成手性殺菌劑(R)-甲霜靈的關鍵中間體。

為了證明該方法的實用性，作者進行了相關的實驗（Fig. 2）。首先，克級實驗可將底物/催化劑的負載量降至2000/1，並獲得92％收率和93％ee的2a（Fig. 2a）。其次，2a若經硝酸鈰銨（CAN）脫保護，則可除去PMP基團獲得手性伯胺化合物3，是合成市售藥物氨苄青黴素（Ampicillin）的中間體（Fig. 2b）。隨後，3若經水解獲得手性α-芳基甘氨酸鹽酸鹽4，可進一步轉化為手性化合物5，是藥物依洛昔巴特（Elobixibat hydrate）的中間體（Fig. 2c）。3若經NaBH4還原，可獲得相應的氨基醇6，其經中間體7可進一步轉化為手性化合物8，作為不對稱催化反應的配體（Fig. 2d）。若使用(S)-3經還原、溴化等可合成手性化合物9，是合成HCV NS5B聚合酶抑制劑的中間體（Fig. 2e）。

活性手性金屬氫化物是過渡金屬催化不對稱氫化過程中的關鍵中間體，但由於其活性高且僅痕量生成，因此很難檢測和分離。在CF3CD2OD中具有不同L/M比的(R,R)-BenzP* (L)與Ni(OAc)2·4H2O (M)形成雙配體配位化合物10，1H NMR和HRMS均未檢測到任何單配體配位的配合物11，可能是因為它與配合物10處於平衡狀態（Fig. 3a）。然後，對含有L/M（1:1）的溶液進行氫譜分析，在δ = -13.52 ppm時具有弱氫化物信號峰，且為三重峰，為其與兩個等價的順式磷原子偶合形成，從而進一步支持結構12的存在（Fig. 3b）。因此，氫化鎳絡合物最有可能充當催化劑。

根據上述的實驗和相關文獻的查閱，作者提出了一種可能的反應機理（Fig. 4）。首先，在(Z/E)-1a接近催化劑12的過程中，形成配合物13的四個非對映異構體，進一步經氫化物轉移產生中間體14。其次，H2與14配位形成配合物15，經σ-鍵置換生成配合物16。最後，釋放2a以再生下一次催化轉化所需的Ni-H配合物12。此外，通過TS1進行氫化物轉移時會產生對映選擇性。

根據氫化物轉移的內在機理，立體選擇實際發生在適當底物配位模式以進行後續氫化物轉移的階段，這與Rh-催化不對稱氫化過程相似（Fig. 5）。

為了進一步了解不對稱的途徑，作者對底物接近催化劑的方法進行了詳細的計算研究（Fig. 6）。在這個階段，可以有效地實現立體的區分。實際上，在可以忽略四個路徑的相對能量之間差異的區域中，無障礙遷移插入大約在2.1 Å處開始。因此，立體選擇性也可以在底物接近催化劑的階段實現。

總結：上海交通大學張萬斌課題組報導了一種高效的Ni催化體系，實現了N-芳基亞氨基酯的不對稱加氫反應，獲得高收率和優異對映選擇性（高達98％ee）的手性α-芳基甘氨酸衍生物。同時，克級實驗可將底物/催化劑的負載量降至2000/1。並且，通過對產物的後期修飾（合成藥物中間體和手性配體），進一步證明了反應的實用性。此外，通過1H NMR檢測到手性Ni-H配合物的形成。計算結果表明，立體選擇性是在底物接近催化劑的過程中確定。