上海交大吳方課題組最新研究成果發現細菌硫化氫氣體產生酶新型...

2020-11-30 上海交通大學新聞網

近日，Cell子刊Cell Chemical Biology在線刊發了上海交大系統生物醫學研究院吳方課題組關於硫化氫氣體產生酶抑制劑研究的最新成果。該工作通過構建細菌巰基丙酮酸轉硫酶（MST）的高通量藥物篩選模型，從26,000個化合物中篩選發現了細菌MST的第一個活性抑制劑，並系統研究了該抑制劑的分子機制和細菌水平作用機理，揭示了該抑制劑可增強已知抗生素的殺菌效果。

細菌耐藥性是亟待解決的全球性問題,但近30年來只有為數不多的抗生素藥物被批准上市,因此急需具有新機制和新靶點的藥物先導物。最新研究表明，H2S產生酶可通過產生H2S來拮抗抗生素的抑菌效果。但是，細菌MST靶向抑制劑至今尚無報導，這已成為概念性驗證（proof-of-concept）「MST作為治療細菌耐藥性的新型藥靶」的難點之一。

本研究中，基於課題組發明的H2S高通量並行檢測特色技術以及在H2S產生酶抑制劑研究領域的長期積累（參見Chem. Comm. 2013; Cell Death and Disease 2018; J. Med. Chem. 2019和已授權的2018年中國發明專利CN201310467388.1），通過高通量藥物篩選發現了細菌MST的第一個抑制劑—羅格列酮（pioglitazone,一種FDA批准的治療II型糖尿病的藥物）。重要地，該抑制劑具有良好的選擇性，其不抑制其人MST同源酶等其它氧化還原酶活性。通過酶動力學、分子突變、代謝物靶向質譜檢測、反應活性氧RoGFP2實時探針和細菌CRISPER/Cas9基因編輯等多學科交叉方法，系統地證實了羅格列酮在分子和細菌水平在靶性（on-target）、有效性和分子機制。本研究成果，獲得了細菌MST的首個特異抑制劑和小分子探針工具，並系統闡述該酶與抑制劑相互作用的分子機制，率先確定細菌MST在抗生素耐藥性中的藥靶可行性，為細菌耐藥性的治療提供具有「新型骨架的藥物先導物」和「新靶點」。

生物體內，ROS和H2S含量具有平衡關係。通過發現並應用細菌中H2S產生酶的抑制劑，可降低細菌中H2S含量從而打破這一平衡，造成細菌內ROS含量提升並促進抗生素的殺菌效果。

該題為「Discovery of an inhibitor for bacterial 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase that synergistically controls bacterial survival」的文章於2020年11月12日在線發表。上海交通大學為第一署名單位/通訊單位，系統生物醫學研究院博士留學生Giorgia Croppi為第一作者，周越洋高級實驗師為第二作者。生命科學技術學院於晶副研究員和系統生物醫學研究院吳方研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、上海市自然基金等基金的資助，並得到浙江工業大學阮奔放教授課題組的大力協助。

論文連結：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(20)30428-1

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