近日，上海交大吳方課題組在線發表最新科研成果「A pharmacological probe identifies cystathionine β-synthase as a new negative regulator for ferroptosis」該論文發表在Nature集團《Cell Death and Disease》雜誌Chemical Biology領域。
小分子化合物調控蛋白質大分子的功能是生命現象的本質之一。因此，發現具有生物活性的小分子調控物不僅能控制細胞內生命過程，也可發現蛋白質的新功能。天然免疫抑制藥物雷帕黴素(Rapamycin)在細胞內的靶點蛋白mTOR（Mammalian Target of Rapamycin）, 在免疫抑制和腫瘤治療中具有重要作用，是生命過程的核心分子，也是生命醫學研究的熱點。
吳方課題組前期建立了硫化氫氣體產生酶的新型高通量篩選方法（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013），從近3萬多個小分子化合物中篩選發現了9個合成小分子和2個天然產物是硫化氫產生酶CBS的抑制劑（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013；王莉等 生物技術 2017）。近期，通過與中國藥科大學徐進宜教授合作，使用藥物設計和藥物化學方法，成功獲得高效CBS抑制劑CH004（IC50約為1 micromolar），該抑制劑比已知CBS抑制劑AOAA的細胞有效性提高近1000倍。
進一步研究發現，該抑制劑可以高效抑制多種腫瘤細胞的增殖，在小鼠肝癌異種移植模型上也展現了良好的體內抗腫瘤增殖活性。有趣的是，該抑制劑可以誘導HepG2細胞和MEF細胞鐵死亡，且這種誘導機制不同於已知鐵死亡誘導物Erastin。這一發現，揭示CH004的靶點CBS是鐵死亡的新型負調蛋白。
鐵死亡是新近發現的一種不同於凋亡的細胞死亡方式，前人研究發現胱氨酸/穀氨酸轉運蛋白System Xc-通過攝取細胞外胱氨酸來抑制細胞鐵死亡的發生。本研究中，我們利用藥理性探針工具，率先揭示調控細胞內的半胱氨酸途徑也可以調控細胞鐵死亡的進程，硫化氫產生酶CBS具有負調鐵死亡進程的新功能。這一研究，不僅為研究硫化氫氣體信號通路提供藥理性探針工具，也為腫瘤等疾病的治療提供了新機制和藥物靶點。
吳方課題組2017屆碩士畢業生王莉為主要完成人（第一作者），中國藥科大學博士畢業生蔡浩為本文共同第一作者。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41419-018-1063-2