編者按：本文來自微信公眾號「錦緞」（ID:jinduan006），作者：投資研究院，36氪經授權發布。
本文基於公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。
過去若干年，中國醫藥產業存在一條顯著暗線：「20年效應」。
具體來說，從仿製藥、原研藥到生物藥的躍遷過程中，中國和西方尤其是美國的差距大致都是20年。這系由先天根基以及藥品研發規律所決定，同時也與發明專利20年保護期有莫大關係。
因循這一暗線，在不同的「勢能命運」牽引下，本土製藥公司從小到大、從分散到集中、從仿製到原研、從化學到生物，逐漸分層排序形成了中國品牌矩陣。
其中，恆瑞醫藥(SH:600276)作為最具韌性的中國製藥公司之一，正逐步走入創新藥階段，上市20年來終成A股醫藥龍頭，共計為投資者帶來超過200倍的驚人收益回報（截至2021年1月12日）。
世間自古高處不勝寒。每一輪基礎科學進步引發的範式轉折，無不對既有利益格局造成巨大衝擊。在具有劃時代意義的「精準醫學」浪潮鼓舞以及產業資本催發下，過去十餘年間，一大批遠走海外的華人生物醫藥科學家紛紛選擇回國創業，迄今他們所創設的生物醫藥公司已經紛紛登陸中國上市公司名錄之中，比如：
藥明康德(SH:603259) 李革與趙寧夫婦；
貝達藥業(SZ:300558) 丁列明；
百濟神州(NASDAQ:BGNE)王曉東；
歌禮生物(HK:01672)吳勁梓；
信達生物(HK:01801)俞德超；
微芯生物(SH:688321) 魯先平；
再鼎醫藥(NASDAQ:ZLAB)杜瑩；
……
這些正逐漸與時代產生共振的人與公司，能否通過對「20年效應」的抹平，最終將恆瑞醫藥攆下「鐵王座」？
謹從2021元月當下的現實路徑上看，問題的答案並不樂觀。在我們的觀察看來，對這一科學家群體最大的擾動之一，在於對資本的認知以及人性的搖擺。至於如何穿越擾動激流，至少要在本文涉及的以下兩個問題上保持清醒。
01 保持資本克制以穿越人性周期投資界網站編著的《創投之巔 中國創投精彩案例》一書中說到，「沒有人知道，在『中國天使標籤』的背後，創始團隊和天使投資人相互扶持走過多少夜路。」
資本「陪跑」企業成長，在充滿未知的醫藥產業裡更是一種天然慣性。
最典型的案例，莫過於高瓴資本8次投資成立10年、虧損超百億的百濟神州，其涵蓋A輪、B輪以及上市後的戰略融資、定增項目等，系其唯一的全程投資機構。特別是2020年7月，高瓴以不低於10億美元（折合人民幣約70億元）認購了百濟神州募集資金20.8億美元的定增項目，成為全球生物科技領域最大規模的股權融資。
圖1：百濟神州的融資歷史 來源：企查查
高瓴對百濟神州的投資，只是中國創新藥產業的一重縮影。
根據萬得的VCPE庫統計數據，自2016年以來醫藥VC/pe融資金額及增速不斷攀升。2018年，國內醫療健康行業融資額1034億元，同比增加145.6%，其中製藥、生命科技融資562.18億元，同比增長162%。
圖2：2014-2018年醫藥VC/pe融資金額及增速 資料來源：萬得vcpe資料庫、中銀國際證券
另據億歐網發布的《2019全球醫療科技創新50》顯示，生物製藥（95億美元）、醫療IT（29.8億美元）、醫療器械（26億美元）、在線服務（9.49億美元）這四個子行業最為熱門，共獲得了130億美元的融資。其中，A輪、B輪融資事件佔比較大，佔總投資額的61.5%。
至於剛剛過去的2020年，這一產業的融資熱度，華平投資合伙人方敏曾如是說：「2020年上半年，醫療行業投資迎來蓬勃的春天。醫藥板塊在一級市場及二級市場都創出了歷史新高。」
資本對於中國創新藥的鼎力扶持，必須得到產業甚至全社會層面的感激。因為沒有風險資本的遠見，動輒以數億元計的創新藥研發及臨床陷阱無法被填平。
但一樣必須要指出的是，資本兼具A和B「兩面性」，它們通過不斷投資各類所謂「獨角獸」，或在孵化其IPO上市後套現走人，或通過信息不對稱性布置套利棋局，也反映出了資本的逐利性。
眾所周知，新藥研發投入大、周期長、風險高，存在諸多不確定性。正因如此，資本得以利用信息的不對稱來實現利潤增厚。這點在創新藥領域尤為常見。投資者經常會看到，一款新藥在沒有全部完成三期臨床試驗並獲批上市之前，相應藥企的股價就會提前起飛的現象。
同時，新藥研發失敗、資本快速退出，使那些沉浸在上市公司所講的「故事」當中的投資者虧損的案例，也不在少數。更何況，那些智商不在線的「皇帝新衣」之舉——比如2020年12月，沃森生物擬轉讓研發2價和9價HPV（宮頸癌）疫苗的子公司——上海澤潤事件（已夭折），便曾讓一眾中小投資者感到寒心。
另外，自主研發能力偏弱、只因傍上海外大鱷就成為10倍股的某疫苗公司，其估值問題也同樣階段性深受投資者質疑。
過度估值問題，在創新藥領域也普遍存在。最典型的現實狀況便在於業績與估值不相匹配式套利案例，只要餅畫得夠大，並總有「知其然不知其所以然」的投資者入甕。當前PD-1賽道泡沫的階段性破碎，就是一個血淋淋的註腳。
總結來看，風險資本與創新藥存在先天血緣關係，善於使用資本同時在資本擾動面前保持克制與定力，是當今新一代生物醫藥上市公司挑戰「古典巨頭」恆瑞醫藥的必由之路。畢竟，掌舵恆瑞醫藥的孫飄揚家族所穿越過的人性周期，是多數產業新貴所未曾見識過的。
02 回歸研發本質以穿越產業周期無論哪種技術路徑，對於創新藥公司而言，其存在的本質，無不是以「解決臨床未被滿足的需求」為導向。簡而言之，就是「踏實做藥」——最樸素的4個字，卻有深刻內涵。
【1】 榜樣的力量——以吉利德科學(NASDAQ:GILD)為例舉賢不避外，儘管過去一年內，吉利德科學股價在「新冠神藥」爭議的不斷發酵下，走出了過山車行情，迄今距高點已接近腰斬；但其作為全球市值最大的生物醫藥科技公司之一，它的模型價值不容抹煞。
吉利德科學全球一萬多員工中，有近一半是科學家。基於對於研發的偏執式投入，只用了短短三四年的時間，便推出了「吉一代」到「吉四代」四款C肝藥，覆蓋所有6種基因型C肝病毒，將傳染病C肝（HCV）的治癒率從50%提高到100%。
當這些能夠迅速阻斷靶標病毒的C肝藥物推出市場後，吉利德賺得盆滿缽滿，甚至逼迫強生、默沙東等全球巨頭退出市場。因此，名聲大噪的吉利德科學，成為了全球C肝治療領域當之無愧的霸主。
然而，比壟斷市場更可怕的，是「市場沒了」。
由于吉利德科學的C肝「神藥」徹底治癒了C肝患者，使得市場萎縮，在短短幾年間業績大幅下滑，最終導致股價腰斬，成為醫藥界啼笑皆非的「傳奇故事」。
雖然吉利德科學「在讓別人無路可走的同時，也讓自己無路可走」。但這並不意味著，公司就會停止對尚未滿足的醫療需求的探索和研發。
攻克各類疾病的需求，既決定了吉利德需要不斷投入研發，也決定其需要堅守「踏實做藥」的信念。
目前，吉利德的重點研究領域除了肝臟疾病的B肝病毒（HBV）感染以外，還包括愛滋病毒（HIV/AIDS）、血液/腫瘤，心血管疾病和炎症/呼吸系統疾病等。
在吉利德以達菲（奧司他韋）、Genvoya（艾考恩丙替片）、Sovaldi分別攻克流感病毒、愛滋HIV病毒、C肝病毒之後，其多年自主研發的廣譜的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）同樣在不斷擴展各類適應症的研發。
瑞德西韋的歷年專利申請之路：
2009年，申請治療登革熱和黃熱病專利；
2011年，申請治療附黏病毒科病毒感染疾病專利；
2015年，申請治療伊波拉病毒專利；
2016年，申請治療冠狀病毒科病毒（SARS、MERS）等專利；
2017-2018年，申請治療貓科冠狀病毒等專利；
2020年，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的臨床試驗和治療等。
圖3：瑞德西韋藥物分子式 來源：網絡
【2】疾苦的召喚——以免疫療法為例在免疫療法問世之前，惡性腫瘤患者深受手術、化療或者放療的痛苦折磨。免疫療法研發成功後，改變了這一切。
比如，大家熟知的PD-1/PD-L1抑制劑治療、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（簡稱CAR-T療法）就屬於腫瘤免疫治療的兩大治療機制，同時也是當下資本市場追捧的熱點。
自2014年9月、12月，兩大PD-1單抗藥物：默沙東的Keytruda（K藥）和BMS（百時美施貴寶）的Opdivo（O藥）分別獲美國藥監局（FDA）獲批上市後，羅氏—基因泰克、默克/輝瑞、阿斯利康三家巨頭的PD-L1藥物：T藥、I藥、B藥，也在2016年、2017年獲批上市。
醫藥的剛需性，全球人口老齡化進程的加快，不斷變異、進化的病毒挑戰，決定了只有持續研發新藥、攻克更多疾病，人類才能健康生存。同時，醫藥企業才能源源不斷的賺取利潤，再投入新的研發。
「臨床需求——研發新藥（賺取利潤）——臨床需求」，如此循環往復，推動著醫藥企業「踏實做藥」。
【3】市場的褒獎——以單抗藥物為例從市場銷售的角度來看，具有先發優勢的K藥和O藥推出市場後，短短幾年便成為全球十大暢銷藥物。至今，兩款藥物每年的全球銷售額仍舊達到近百億美元級別。
單抗藥物如此高額的回報，也讓國內誕生了百濟神州、信達生物、君實生物等研發驅動型Biotech藥企，以及Big Pharma絕對龍頭恆瑞醫藥等，這些提前抓住機遇、布局單抗研發的公司，賺得盆滿缽滿。
例如，信達的信迪利單抗和恆瑞的卡瑞利珠單抗，2019年的銷售額均突破10億元。
圖4：國產單抗上市情況 來源：公開資料整理
【4】政策的倒逼——以集採制度為例《財富》雜誌撰稿人、美國資深調查記者凱薩琳·埃班撰寫的《仿製藥的真相》（英譯：Bottle of lies）一書中提到，「仿製藥是在品牌藥專利到期之後，合法仿製出來的廉價版本。據稱它的成分、效果與品牌藥幾乎一樣。仿製藥的廣泛應用被譽為『21世紀公共衛生領域最偉大的進步』」。
雖然仿製藥佔據了藥品市場近90%的份額，讓「幾百萬美國人買得起藥，看得起病」，但是凱薩琳·埃班在文中指出了印度最大的仿製藥公司，通過「提交虛假數據，謊稱其藥物與品牌藥具有生物等效性」來欺騙全世界監管者的醜聞。
實際上，這樣的惡劣行徑不只是在美國出現，國內也有很多仿製藥企業因存在藥物數據造假被媒體曝光。
因此，同質化嚴重、技術層次低、競爭惡劣的仿製藥市場，急需一場轟轟烈烈的改革，只有這樣，才能促使藥企「踏實」研發新藥——當前備受矚目的集採政策正映射著這樣的邏輯。
的確，那些一直從事技術含量低、同質化嚴重的低端仿製藥業務的傳統藥企，受集採的影響無疑最大。而對那些本身已經提前布局創新藥，或者擁有雄厚資金、研發實力的仿製藥企業，就可以「轉危為機」，借勢加快轉型步伐。
例如，華東醫藥為了調整產品結構，轉型創新藥，2020年已砍掉了6個低壁壘、低商業價值的仿製藥品種。
圖5：華東醫藥的仿製藥研發管線 來源：公司財報
【5】政策的鼓勵——以「搶首仿」為例眾所周知，新藥研發逃不開高投入、高風險的「雙十定律」（研發費用10億美元，研發周期10年）。對於那些既沒有雄厚研發資金，又沒有足夠研發實力或者研發團隊的仿製藥企業來說，直接選擇難啃的創新藥研發也不切實際。
圖6：藥物研發過程長、成功率低 來源：Harris Walliams middle market、平安證券研究所
因此，在新分子實體藥物研發成本和獲批難度加大，以及專利藥品失效高峰到來等因素下，優先選擇向「首仿藥」轉型，會是穩妥之法。
在這方面，國家也出臺了政策鼓勵仿製藥企業「搶首仿」。
2020年9月11日，國家藥監局、國家知識產權局發布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）（徵求意見稿）》，其中第十一條規定：「對首個挑戰專利成功且首個獲批上市的化學仿製藥品，給予市場獨佔期，國務院藥品監督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內不再批准同品種仿製藥上市。」
可以預見，未來國內從事仿製創新me-too、me-better模式，甚至是做First in class（首創/同類第一）的「踏實做藥」的企業會逐漸增多。
03 誰有挑戰恆瑞醫藥的潛質？誰有挑戰恆瑞醫藥的潛質？這一問題反映在投資視角內，則可以換個不同問法：哪些藥企是真正「踏實做藥」的優質企業？
實際上，無論是輝瑞、默沙東、BMS等跨國巨頭，還是以恆瑞、貝達藥業等為代表的創新藥企，都為投資者創造了幾十倍甚至百倍的豐厚收益。這些優質企業的共同點，都在於它們擁有強勁的研發實力（至少擁有三款以上、具有巨大競爭力的重磅產品）。
最重要的是，資本市場更加青睞那些「踏實做藥」的優質企業。尤其是百濟、信達等由海歸科學家創立的「研發驅動型」為主的Biotech龍頭藥企，投資者面對它們的高估值溢價時顯得更加寬容。
反過來，那些以營銷手段為主或者安於現狀、不求創新的醫藥企業，由於產品競爭力不強，都已經或正在被投資者無情拋棄。
具體來看，對「踏實做藥」企業的判定標準，在我們看來需要遵守「以解決未被滿足臨床需求為導向」，也即是否以研發驅動型為主。
通常，對醫藥企業「研發」角度的判定線索，可以參考這一模型：
（1）研發投入是否多年保持高額（資本化、費用化），或者研發費用率是否排名行業前列；
（2）研發管線是否豐富或者專注；
（3）在研產品是否以滿足市場需求為導向、稀缺性、差異化強；
（4）研發實力是否足夠強（研發周期）；
（5）是否擁有完整的、專業的研發管理團隊。
參照模型，我們就會有大致的研究思路。
如果以（1）為標準，我們可以篩選出「研發費用/研發投入佔比」排名前列的公司。
例如，國內研發投入最多的Biotech龍頭百濟神州，研發費用遠高於「醫藥一哥」恆瑞醫藥。同時，百濟擁有替雷利珠單抗、澤布替尼等商業化產品，以及9款授權引進的藥品和候選藥物產品，共計超過50項正在進行或即將進行臨床試驗的豐富研發管線。在良好的預期下，雖然百濟七年累計虧損超過130億元，總市值仍高達1600多億港元。
圖7：國內重點創新藥企的研發費用情況來源：Insight資料庫
如果以（2）和（3）為標準，可以參考歌禮製藥（解決抗病毒、癌症、脂肪肝病三大尚未被滿足的醫療需求領域）；在肺癌領域專注17年的貝達藥業；專注於腫瘤、代謝疾病和免疫性疾病三大治療領域原創新藥研發的微芯生物等。
而（4）（5），則可以查看研發人員/管理人員/銷售人員的數量/佔比、團隊實力如何等。
比如，目前百濟神州總人數超過3000人，其中研發、臨床人員超過300、1000人（臨床人員60%以上在中國，其餘人員在歐洲、美國、澳大利亞等），擁有國內最大的腫瘤臨床開發團隊。其核心管理人員均具有海外留學和豐富的工作經驗，創始人王曉東院士是世界著名的癌症領域科學家。
以上，誰能打敗恆瑞醫藥這個命題已經顯得不再重要——無論從社會公益維度，還是一二級市場投資維度，我們所期待的不是誰打敗恆瑞，而是湧現出更多的恆瑞。