物質的原子數或者分子數作為假說，在古希臘就有了，但僅僅是假說而已，更像是一個哲學概念。而且一開始人們對分子和原子的定義也不是很清晰，經常混淆這兩個概念。
近代物質結構的理論和古代的原子說其實沒有什麼關係，到了18世紀出現了化學，拉瓦錫等人發現了各種元素，而元素可以構成化合物，但是他們依然不知道化合物分子的概念。
1799年法國化學家約瑟夫普魯斯特發現了定比定律，也就是每一種化合物，不論是、天然的還是合成的？其組成元素的質量比例都是整數。隨後英國化學家代爾頓在得知普魯斯特的定比定律後，意識到這說明各種物質存在一些可數的最小單位，不會出現半個單位。當然認為這些最小單位就是原子，而不同質量的原子代表不同的元素。
當然道爾頓還不知道區分分子和原子，道爾頓的原子論從邏輯上可以解釋物質的構成以及各種化學反應的原因，但是它無法通過實驗證明這種例子的真實存在。因為物質的分子小得到看不見，即使用顯微鏡也看不見。
最初通過實驗驗證，證實分子存在的是靠間接的觀察。1827年英國生物學家羅伯特布朗在顯微鏡下看到了懸浮於水中的花粉所做出的不規則運動，也就是後來以他的名字來命名的布朗運動，不然起初以為自己發現了某種微生物，但是後來證明並非如此。在隨後的幾十年裡，科學家對布朗運動提出了各種各樣的解釋，最後大家一致認為，花粉的運動是由構成水分子的隨機運動撞擊導致的。當然這種解釋雖然合理，但依然是假說。如果水分子存在，就需要對它們進行定量的度量才有說服力。
1905年愛因斯坦推導出了布朗粒子擴散方程，它根據布朗粒子平均的位移平方推導出這些粒子的擴散係數，再根據擴散係數推導出水分子的大小和密度，也就是單位體積有多少水分子。雖然愛因斯坦當時的計算結果相比今天更準確的測定來說並不很準確，分子的體積估計過大，運動速度估計過慢，但是它的理論與以往的氣體分子運動的理論和實驗結果相吻合，從此分子說才算確立下來了。
幾年以後，法國物理學家佩蘭利用愛因斯坦的理論進一步證實了分子的存在，並因此獲得了1926年的諾貝爾物理學獎。今天利用柯爾莫哥洛夫的概率論理論以及隨機過程中的鄧斯克定理，能夠證實水分子運動導致的花粉、布朗運動和觀察到的結果完全吻合。
在了解了分子和原子之後，我們就開始好奇原子是由什麼構成的？當然沒有一種直接的方法可以觀察原子的內部結構。不過著名的實驗物理學家盧瑟福巧妙地找到了一種間接了解原子結構的實驗方法。這個方法原理並不複雜，為了說明他，我們不妨打一個比方，假如我們想知道一個草垛裡邊到底有什麼東西，它是實心的還是空心的？或者是部分實心的，一個簡單的方法，就是用機槍對它進行掃射。如果所有子彈都被彈了回來，我們知道炒作是實心的，如果所有的子彈都不改變，軌跡穿了過去，那麼草垛裡面應該是空的。
盧瑟福把原子想像成草垛，只不過他用來掃射的是一把特殊的槍。阿爾法射線。
1909年盧瑟福用阿爾法射線轟擊一個用金箔做的靶子，他之所以採用金箔做靶子，是因為金的比重比較大，當時人們猜想它的原子應該比較大，容易被阿爾法射線命中。
盧瑟福在實驗中發現，既不是所有的例子都穿過了金箔，也不是所有的例子都被彈了回來，其實大部分傳了過去，個別的被彈了回來或者被撞歪了，大約佔總數的1/萬。這說明原子核內部既不是完全空心的，也不是完全實心的，而是大部分區域是空的。
但是中間有一個很小的實心的河，羅斯福把中間高密度的合稱為原子核，後來發現原子核的周圍是密度質量極低的電子云，由於原子核的體積很小，直徑只有原子的幾1/萬，相當於在足球場中央豎起的一支鉛筆。因此盧瑟福要想找到那些被反射或者建設的阿爾法粒子成像的照片，其實非常困難，除了大量拍攝照片，似乎也沒有更好的辦法。
盧瑟福的實驗持續了兩年左右，一共拍了幾十萬張照片，才得到足夠多的能夠說明問題的阿爾法、粒子被反射和建設的照片。1911年盧瑟福終於完成了這項馬拉松式的實驗，並且揭開了原子內部的秘密。後來他因此獲得諾貝爾化學獎，並且得以用他的名字來命名原子的模型。
為了了解構成原子核的基本粒子是什麼？1917年盧瑟福運用阿爾法射線攻擊質量較小的氮原子，他發現氮原子和被擊碎後得到了一堆親戚的原子核，於是他得到一個結論，氫原子核是構成所有原子核的基本粒子，這種粒子被稱為質子，盧瑟福的助手查德維克進一步發現，氮原子的質量數是14，也就是說是氫原子核的14倍，但是它只有7個電子，這樣一來很多物理學現象就解釋不了了。
如果按照具有一個質子一個電子的氫原子來推算，每個質子所帶的正電荷和電子所帶的負電荷應該相等，這才能達到原子攜帶電荷的中性。但是如果按照氮原子推薦，它的原子核裡有14個質子等外面只有7個電子電子，只能是電量只有電子的一半，這就產生了矛盾。
為了解釋這個現象，盧瑟福和查德威克認為在原子核中可能會有一種不帶電的質量和粒子一樣大的基本粒子，他們將它稱為中止，也就是電荷、中性的意思。因為中子不帶電，所以很難通過實驗觀測到15年後，也就是1932年約裡奧居裡和伊麗娜約裡奧居裡，居裡夫人就居裡夫婦，用阿爾法射線轟擊皮李鵬等元素，發現了前所未見的穿透性強的輻射，不過他們誤以為是伽馬射線。
盧瑟福月查威克在得知這個消息後，認為小居裡夫婦的解釋不合理，他們所發現的應該是自己所設想的宗旨。而遠在羅馬的艾託雷馬約拉納也得出了同樣的結論，約裡奧基裡夫婦發現了終止，卻不知道，為了抓緊時間證明終止的存在，他們停掉了手中所有的工作，設計了一個證實中子的簡易實驗，並且不分晝夜地幹了起來。
查德威克先向自然雜誌投了一篇簡短的論文，從理論上講述了宗旨存在的可能性。三個月後，他又通過實驗證實了中子的存在，並且計算出它的質量，到現在原子的模型才變得完美起來。
幾乎就在查德威克發現中子的同時，美國物理學家歐內斯特、勞倫斯和小居裡夫婦也證實了中子的存在，並且計算出了它的質量。在這三組人中以小居裡夫婦的計算最為準確，不過1935年關於中子發現的諾貝爾物理學獎還是授予了查勒維克，小居裡夫婦則因在放射性研究的貢獻得到了當年的化學獎。
勞倫斯也在4年後因為發明回旋加速器獲得了諾貝爾物理學獎，中子的發現，再次說明重大的科技發現常常是水到渠成的結果，而非一兩個天才偶然的靈感，其實某個科學家錯失了一兩次機會，同時在其他的科學家也會得到相應的發現。
質子和中子統稱為強子，他們的內部結構一直到1968年才被破解，因為在此之前的實驗設備不足以將強子打開。
1968年Stanford加速器中心證實了質子中存在更小的粒子夸克，從而證實了4年前美國物理學家穆裡蓋爾曼和喬治茨威格提出的夸克模型的正確性。
接下來物理學、科學家們又想搞清楚夸克的內部到底是什麼？於是他們又用盧瑟福當年的老辦法，採用極高速的粒子去轟擊夸克，最後發現跨科的內部空無一物，也就是說夸克是構成宇宙的不可再分的基本粒子之一，事實上它是高速旋轉的純能量。
基於這種認識，物理學家最終構想出一個關於宇宙萬物的標準模型，裡面包括一些夸克和輕子等基本粒子，他們通過幾種作用力結合在一起形成了宇宙。也就是說對於物質不論怎麼分，最終總會得到一大堆夸克和一大堆電子之類的粒子，而每一種這樣的粒子其質量都是0，也就是說裡面是空無一物的。因此宇宙是純能量的。
講到這裡大家可能會有一個疑問，如果宇宙是純能量的，那麼物質是從哪裡來呢？其實早在一個多世紀之前，愛因斯坦就告訴我們e等於MC的平方，也就是說大家所看到的物質其實只是能量的一種表象而已。當然這樣一來大家可能更困惑了，既然能量是虛無縹緲的，如果物質源於能量，那麼它為什麼會有質量、形狀和體積？
其實人類在發現夸克之前就了解到一些基本粒子的靜止量為0，並且試圖解釋這種現象。
1964年，弗朗索瓦恩格勒和彼得希格斯提出了一種解釋質量產生的假說，也就是希格斯機制。根據西格斯等人的理論，宇宙中有一種場叫希格斯場，像膠水一樣將基本粒子粘在一起，使他們有了質量和體積，理論非常完美。因此物理學家後來接受了這種想法，但是正是希格斯等人的理論，花了將近半個世紀的時間。
2012年歐洲核子中心發現了西格斯波瑟子，證實了希格斯場的存在。2013年恩格勒和希格斯因此榮獲諾貝爾物理學獎。
有趣的是，愛因斯坦的質能關係是最早的表述為 m等於e除以c的平方，也就是說它們告訴我們質量的來源是能量，可見其深刻洞察力遠超同時代的人。不過後人將物質轉化成能量時，將這個公式寫成了e等於MC的平方。今天我們利用這個公式製造核反應物質，再變成能量，不過是大自然創造宇宙物質的逆過程而已。愛因斯坦簡單而深刻的公式，不僅和牛頓第二定律共同被認為是物理學上最漂亮的兩個數學公式，而且告訴人類密度最高的智能量的來源，也就是將質量變成能量。