北京大學物理學院/定量生物學中心「青年千人」研究員毛有東課題組利用冷凍電子顯微鏡技術解析了近原子解析度蛋白酶體三維結構，闡釋了其在降解多肽過程中的動力學調控的結構機理。
蛋白質的降解調控是極其重要的生物學過程，在細胞分裂和分化、先天性免疫、適應性免疫、基因表達調控以及蛋白毒性響應等重要的生物過程中發揮關鍵調控作用。在真核細胞中，大部分的蛋白降解都是通過泛素化和蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome pathway），在一個稱之為26S蛋白酶體（26S proteasome）的複合物中被降解的。26S蛋白酶體由一個桶狀的核心複合物（20S）和兩個調控複合物（19S）構成。雖然20S核心複合物的高分辨晶體結構已經在多個物種中得到，但是完整的26S蛋白酶體結構始終停留在6-10Ao的中低解析度水平，極大地限制了對蛋白酶體降解蛋白質這一過程的認識。
蛋白酶體基態的高分辨結構(A)與蛋白酶體降解底物的動態調控的機理推測圖(B)
大量的研究表明，蛋白酶體是一個複雜的分子機器，其降解蛋白是一個高度動態的複雜過程。天然的蛋白酶體的構象存在大量的亞穩定態，使冷凍電子顯微鏡技術成為解析其結構的唯一手段。毛有東課題組利用他們發展的冷凍電鏡數據分析的新算法，通過並行統計機器學習，實現了在超級計算機中對這些細微動態構象的深度分類，最終得到了人源蛋白酶體3.6-4Ao的基態高分辨結構和其他三個亞穩態結構，並首次觀察到核心複合物（20S）的底物通道自發從關閉到打開這一動態過程的結構變化，詳細分析了蛋白酶體功能活化的結構機理，為蛋白酶體功能的動力學調控提供了重要的結構基礎。耶魯大學講席教授Mark Horchstrasser高度評價了該研究工作。他在專題點評文章中指出「The new cryo-EM structural findings, particularly in the study by Chen et al., provide a valuable structural framework for further mechanistic analysis of the proteasome」。
該研究工作以「Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome」為題於2016年10月21日在線發表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences USA）。《美國國家科學院院刊》同期發表了Mark Horchstrasser對該工作撰寫的專題點評文章（題為：Gyre and gimble in the proteasome）。北京大學定量生物學中心博士研究生陳碩冰、物理學院博士研究生吳嘉懿與哈佛醫學院博士後呂瑩（現已被聘為哈佛醫學院助理教授）為文章共同第一作者。毛有東研究員與哈佛醫學院講席教授、美國國家科學院資深院士Marc Kirschner為通訊作者。北京大學物理學院/定量生物學中心歐陽頎院士與哈佛醫學院教授Daniel Finley參與了合作研究並給予了大力支持。這一工作得到了國家「青年千人計劃」、國家自然科學基金委，學校985計劃和Intel並行計算研究基金和美國國家健康研究院的資助。
編輯：安寧