作者：陳莎莎 潘文志 周達新 復旦大學附屬中山醫院
TPVR/PPVI
經導管肺動脈瓣置換術（Transcatheter pulmonary valve replacement, TPVR），又稱經皮肺動脈瓣置入術(Percutaneous pulmonary valve implantation, PPVI)，於2000年由Philipp Bonhoeffer教授首次報導[1]，主要應用於右室流出道重建術後並發右室流出道功能不全（包括狹窄和返流）的患者，其中最為常見的是法洛四聯症（Tetralogy of fallot, TOF）外科矯正術後的患者。目前全球已有超過10,000名患者進行了TPVR的治療，我國自2013年完成首例TPVR[2]以來，多個中心已陸續開展，共完成了近百例手術，在技術規範、器械創新等層面取得了創新和進展。
1、TPVR的適應證
伴有右室流出道狹窄的先天性心臟病在行外科矯正術時需要對右室流出道進行重建，國外術者多採用植入帶瓣血管通道的方式，隨著患者年齡增長，帶瓣血管通道可能出現再狹窄和瓣膜返流。而國內多採用右室流出道-肺動脈跨瓣補片術式，術後即會遺留肺動脈瓣返流。長期嚴重的右室流出道功能障礙會導致右心衰竭、甚至全心衰竭，明顯縮短患者的生存期[3-4]。因此，右室流出道功能障礙合併有右心功能不全的患者需要幹預治療，主要方式包括外科肺動脈瓣置換術（Surgical pulmonary valve replacement, SPVR）和TPVR。
2018年AHA/ACC成人先心指南
2018年AHA/ACC成人先心病管理指南[5]推薦TOF矯正術後並發中度及以上肺動脈瓣返流的症狀性患者（I類），或無症狀患者合併明顯右室擴大和收縮功能下降者（IIa類）進行外科或經導管肺動脈瓣置換。但其中並未給出何種術式首選的建議。此後有研究對比了SPVR和TPVR術後30天、1年和3年的臨床結局，結果顯示兩者在死亡、心血管再入院、肺動脈瓣再介入率方面無明顯差異，但TPVR術後30天的右心功能障礙發生率明顯少於SPVR，即使TPVR患者的術前基線心功能更差[6]。可以看出，TPVR較SPVR具有創傷小、恢復快以及手術風險低的優點。
2020年ESC成人先心指南
2020年ESC成人先心病管理指南[7]建議有症狀且合併嚴重肺動脈瓣返流和/或至少中度右室流出道梗阻的患者建議行SPVR或TPVR（I類），無症狀且合併嚴重肺動脈瓣返流和/或右室流出道梗阻的患者當存在以下標準之一（客觀的運動能力指標下降；右室進行性擴大至收縮末右室容積指數≥80mL/m2，和/或舒張末右室容積指數≥160mL/m2，和/或三尖瓣返流進行性進展至至少中度；右室收縮功能進行性減退；右室流出道梗阻合併右室收縮壓＞80mmHg）時應當考慮SPVR或TPVR（IIa類）（圖1）。
圖1：2020 ESC成人先心指南
關於法四術後發生肺動脈瓣反流的建議
同時，指南明確指出對於沒有先天流出道的患者（包括既往應用同種異體、豬頸靜脈移植物、生物瓣膜/導管行 RVOT 手術的患者），在解剖條件可行的前提下更推薦TPVR（I類）。
2016年經皮肺動脈瓣置入術中國建議
2016年經皮肺動脈瓣置入術中國專家建議[8]提出了TPVR的具體適應證和禁忌證。
適應證包括：
(1)伴有右室流出道狹窄的先心病外科矯治術後並發的中重度肺動脈瓣返流。
(2)患者有右室流出道功能障礙的相關症狀，包括運動耐量下降、右心衰竭：或者患者無症狀但有以下任一種情況（①中度以上功能性三尖瓣返流；②心臟磁共振成像測得的右心室舒張末期容積指數≥130 mL/m2；③心臟磁共振成像測得的右心室射血分數<45%；QRS波寬度≥160 ms；持續性房性或室性心律失常）。
(3)解剖學上適合行TPVR。
(4)年齡≥10歲或體重≥25 kg。
禁忌證包括：
(1)肺動脈高壓（平均壓≥25 mmHg）。
(2)嚴重肺動脈或分支狹窄。
(3)解剖學評估不適合，包括血管入徑無法送入瓣膜或右室流出道-肺動脈無法放置瓣膜，或者術前檢查提示瓣膜支架有壓迫冠狀動脈可能。
(4)存在心導管的手術禁忌。
2、國際上的TPVR瓣膜
由於國外進行外科右室流出道重建時多選擇帶瓣血管通道，國際上TPVR多採用球囊擴張式瓣膜，因存在帶瓣血管通道的支撐，球擴式瓣膜容易錨定，僅部分流出道有擴張的患者需要預先植入球擴支架以保證瓣膜支架的穩定性，或使用自膨脹瓣膜。
目前國際上的TPVR球擴瓣膜系統主要包括Medtronic Melody瓣膜和Edwards Sapien瓣膜，其中以Medtronic Melody瓣膜系統應用最多。
Medtronic Melody瓣膜是首款用於TPVR的瓣膜，由牛頸靜脈瓣和鉑銥合金支架構成（如圖2），2006年獲得CE批准用於右室流出道功能障礙患者，2017年在美國FDA獲批。其直徑型號為18mm-22mm。多中心的臨床試驗[9]已證明其在有帶瓣血管通道的患者中植入成功率可高達99%，並且能有效改善右室流出道功能障礙，獲得非常優異的早期介入結果。從中期隨訪結果來看[10]，5年免於再介入率為76%左右，瓣膜支架斷裂導致再狹窄是再介入的主要原因，預先植入球擴支架可減少再介入率。但是，在無帶瓣血管通道的肺動脈瓣返流患者中，Melody瓣膜植入成功率僅58%，主要原因在於過度擴張的右室流出道。
圖2：Medtronic Melody瓣膜(Medtronic, Minneapolis, Minn)
Edwards Sapien瓣膜是第二款球囊擴張瓣膜，由牛心包瓣和鎳鈦合金支架構成（如圖3）。2006年在美國進行時首次人體植入，2010年獲得CE 批准，其直徑型號為20mm-29mm。多中心回顧性觀察性研究Edwards SAPIEN XT瓣膜的早期臨床結果顯示，在有或無帶瓣血管通道的患者中總體植入成功率為93.5%，術後30天患者右室流出道功能障礙及臨床心功能均得到顯著改善[12]。COMPASSION研究針對Edwards Sapien瓣膜用於有帶瓣血管通道的患者，3年隨訪結果顯示，93.5%的患者得到臨床心功能改善，右室流出道功能障礙較基線有明顯改善，其中91.1%的患者達到輕度以下的肺動脈瓣返流，免於死亡、再介入和心內膜炎的比率為98.4%、93.7%和97.1%，沒有發生支架斷裂的情況，其中91%的患者進行了預先支架植入[13]。
圖3：Edwards Sapien瓣膜(Edwards Lifesciences, Irvine, California)
目前國際上還沒有獲得CE或PDA批准的TPVR自膨脹瓣膜，但已有多款瓣膜在研發中，有三款瓣膜已進入臨床試驗階段，包括Medtronic Harmony瓣膜（已完成20例人體植入），韓國SNU-TaeWoo Med的 Pulsta Valve瓣膜（已完成10例人體植入）和Edwards公司Alterra Adaptive Prestent瓣膜及裸支架（已完成第1例人體植入）。如圖4。
TPVR
圖4：國際上的TPVR自膨脹瓣膜
3、國產TPVR瓣膜系統
國內TOF手術廣泛使用右室流出道-肺動脈跨瓣補片術式（>85%），肺動脈瓣環內徑大多＞26 mm，遠期出現右室流出道瘤樣擴張和肺動脈瓣返流。這種情況下球囊擴張瓣膜大往往不適用。針對右室流出道擴張的患者，我國自主研發了的自膨脹TPVR瓣膜系統，主要包括杭州啟明醫療的Venus-P瓣膜和北京邁迪頂峰的PT-Valve瓣膜。
杭州啟明醫療的Venus-P瓣膜是國內首款自主研發的TPVR自膨脹瓣膜系統（如圖5），獲國內專利授權7項、國外專利授權1項。Venus-P瓣膜由豬心包瓣和鎳鈦合金支架構成，為獨特的三段式設計：右室流出道側為覆膜的大花冠便於錨定，末端內收避免損傷鄰近結構；中間體部圓柱型支架覆膜，預防瓣周漏；左右肺動脈分叉端為不覆膜的大網格花冠，用於錨定但不影響左右肺動脈血流，同樣支架末端內收設計不損傷肺動脈內壁。其腰部直徑為16mm-36mm，腰部長度為20mm、25mm、30mm、35mm。
圖5：Venus-P瓣膜（杭州啟明醫療）
Venus-P瓣膜是世界上首個進入臨床試驗的TPVR自膨脹瓣膜，2013年由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、周達新教授牽頭，國內6個中心開始了CFDA臨床試驗的入組，至2017年完成入組55例患者，研究隨訪1年，安全性終點為12個月的死亡或再介入發生率，有效性終點為即刻手術成功率、隨訪期間肺動脈瓣返流的改善或消除以及6個月隨訪MRI測量的右室舒末期容積指數。研究結果[14]顯示手術成功率為98.2%，相較基線水平，患者的臨床心功能、肺動脈瓣返流及右室舒末期容積指數獲得顯著改善，隨訪期間2名患者發生死亡，1名是因為感染性心內膜炎，另1名死於車禍，僅1名患者因瓣膜術後移位再次行手術治療。2016年，Venus-P瓣膜的CE-mark臨床試驗啟動，至2018年已有62名患者完成瓣膜植入。此前，在歐洲也已有相關小樣本的臨床證據證實了該瓣膜系統的早期有效性和安全性[15-17]。中位隨訪25個月的中期研究結果[18]提示：手術成功率為92.1%，成功植入的瓣膜無衰敗，但27%出現了支架斷裂，在6個月、12個月進行的磁共振檢查結果提示肺動脈瓣返流和右室舒張末期容積指數的顯著改善。
國內另一款自膨脹瓣膜是北京邁迪頂峰的PT-Valve瓣膜系統（如圖6），同樣為我國自主研發，獲得國內專利授權2項。瓣膜設計為啞鈴型，兩端膨大利於瓣膜錨定，中間收腰，降低冠脈壓迫風險和減少腰部被迫壓縮有利於瓣膜耐久性。首例植入於2018年3月21日在武漢協和醫院完成，隨後開展了8例前期臨床試驗，目前結果顯示手術成功率100%，已隨訪的患者臨床症狀改善，瓣膜位置功能良好，未見狹窄及輕度以上的瓣膜或瓣周返流，暫無支架斷裂等不良事件發生。PT-Valve瓣膜系統尚無國際應用報導。
圖6：PT-Valve瓣膜（北京邁迪頂峰）
4. 經導管肺動脈瓣瓣中瓣植入技術（TPV-in-TPV）
TPVR中、遠期手術併發症主要包括感染性心內膜炎、人工瓣梗阻、支架斷裂、瓣膜衰敗，一部分患者TPVR術後需要再次介入治療，包括球囊擴張、單純裸支架植入和TPV-in-TPV。Shabana Shahanavaz等[19]納入3個前瞻性多中心研究中所有使用Melody瓣膜進行TPVR患者共309名，隨訪期間共46名患者進行了再介入治療，其中所有患者均存在人工瓣膜再狹窄，15%合併心內膜炎，59%同時存在瓣膜支架斷裂。再介入患者中的17例進行了單純球囊擴張（TPVR後中位時間4.9 [4.0-6.0]年），1例進行了裸金屬支架的植入（TPVR後4.4年），還有28例進行了TPV-in-TPV（TPVR後中位時間6.9[5.2-7.8]年）。對比單純球囊擴張組和TPV-in-TPV組，二者均可較基線明顯改善血流動力學參數（包括心超跨瓣平均壓差，導管測得的右室流出道峰值壓差、右室收縮壓、右室/主動脈壓力比值），但二者術後即刻改善效果相當。再介入治療後4年內免於再次介入治療率為60%，免於移植率為83%。而進行TPV-in-TPV患者免於再介入治療率明顯較單純球囊擴張的患者高(71% vs. 46% at 4 years; p = 0.027)，說明雖然球囊擴張與TPV-in-TPV一樣能使患者的即刻血流動力學改善，但TPV-in-TPV卻可以更持久地緩解RVOT梗阻和肺動脈瓣返流。
5. TPVR中的技術創新
在TPVR中，裝載有瓣膜的輸送系統無法跨瓣是導致手術失敗最主要的原因，其發生率約2%[20-22]。
造成跨瓣困難的因素主要包括：
//右房室擴張、轉位，路徑迂曲；
//右室流入道與流出道成角；
// 右室流出道鈣化、局部狹窄；
// 輸送系統profile大，整體較硬，通過性差;
// 鋼絲軌道支撐力不足。
常見解決方案包括：
// 尋找可深置導絲的肺動脈分支，通常首選左下肺動脈；
// 用最硬的導絲作為軌道支撐，
通常首選lunderquist超硬導絲；
// 加強輔路支撐，拉直跨瓣路徑，包括在輔路以另一超硬導絲和硬鞘支撐
但是，在某些特殊案例中，常規方案無法解決跨瓣問題，葛均波院士、周達新教授團隊在2020年9月結構周手術直播演示時，創造出新的跨瓣技術，命名為「支撐鞘與圈套導絲平行錨定技術」（Parallel Anchor-Supporting sheath and Snared wire，PASS），即：經輔路的支撐鞘內送入圈套器，用圈套器套住主路鋼絲軌道，穩穩抓住主路鋼絲遠端，使其不會因為輸送系統前送阻力而回撤，喪失支撐力，讓支撐鞘與被圈套的導絲形成一個錨定整體，提供最強的輸送系統支撐力。無獨有偶，2020年10月Nicola Maschietto醫生在Catheter Cardiovasc Interv 雜誌上發表了他使用圈套導絲技術（The snared wire technique, SWT）成功進行TPVR的經驗[23]。PASS和SWT在核心技術上不謀而合，充分展示了國內外TPVR專家們的豐富經驗和保持技術創新的熱情。
6. 總結
隨著TPVR在臨床應用及證據的增多，指南已充分肯定其在右室流出道重建術後並發右室流出道功能不全（包括狹窄和返流）患者中的價值，成為解剖合適患者的首選治療。中國患者群有右室流出道瘤樣擴張的獨特解剖特徵，國內自主研發的自膨脹瓣膜以其獨特的設計適應於此類患者，前期臨床試驗在安全和有效性方面均獲得良好的結果。但是，存在一定的遠期瓣膜功能障礙發生率，TPV-in-TPV可以更持久地緩解再發的右心室流出道梗阻和肺動脈瓣返流，可能目前是TPVR再介入治療的首選。
我們相信，隨著TPVR技術的成熟、完善，瓣膜器械的研發、改進，提高手術成功率，減少中、遠期併發症，增加瓣膜耐久性等問題會被一一攻克。
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