盤點:新型抗癲癇藥物都有哪些?

癲癇是一種常見的中樞神經系統症候群，嚴重影響患者生活質量。癲癇的治療目前仍以藥物為主，約30%患者為難治性癲癇。隨著對癲癇發生發展機制研究深入，以及傳統藥物升級，許多新型抗癲癇藥物（AEDs）或具有抗癲癇作用的藥物不斷面市。文中將按照不同的作用機制對新上市的抗癲癇藥物以及新發現的有抗癲癇作用的藥物靶點進行介紹。

新型AEDs的研發主要有兩個方面：①在傳統AEDs的基礎上研發出新一代藥物，包括布瓦西坦、醋酸艾司利卡西平等，部分藥物已在國外批准上市。②隨著對癲癇發生發展機制的深入研究，針對許多新的作用靶點，如5-HT受體，MT受體，P糖蛋白，TRPV1等研發具有抗癲癇作用的藥物。除了上述新藥外，「舊藥新用」也可能為癲癇的治療開闢新途徑，如依維莫司、維拉帕米、褪黑素等。

傳統治療靶點藥物

電壓門控Na+通道

1.醋酸艾司利卡西平：是一種新型的苯二氮䓬類藥物，2009年由歐洲藥物局（EMA）批准上市，2013年由美國食品和藥物管理局（FDA）批准於美國上市，用於18歲以上成年人部分性癲癇的輔助治療。醋酸艾司利卡西平主要不良反應為頭昏、頭痛、嗜睡、噁心。

2.盧非醯胺：為三唑類衍生物，具體作用機制尚不明確，研究認為與延長Na+通道的失活時間有關。盧非醯胺於2007年在歐洲上市，基於一項III期臨床試驗於2008年在美國上市，目前主要用於1歲以上患兒Lennox-Gastant症候群，尤其是強直或失張力發作的治療。

盧非醯胺引起的不良反應與其他AEDs類似，但需注意的是盧非醯胺可引起心電圖Q-T間期縮短。最新的一項III期臨床試驗表明，降低盧非醯胺首次劑量及緩慢加量可有效降低不良反應發生率，不影響療效。

3.拉考醯胺：用於成人部分性癲癇（伴或不伴繼發性全身發作）的輔助治療，於2008年由美國FDA和歐洲EMA批准上市，可通過口服或靜脈注射給藥。拉考醯胺有可能成為首個可幹預癲癇發生和進展的藥物。目前，正在嘗試將拉考醯胺用於原發性全面強直陣攣以及兒童部分性癲癇的治療。

4.YKP3089：是由韓國SK生命科學公司研發的一種Na+通道阻滯劑，其抗癲癇作用可能與增加突觸前膜γ氨基丁酸釋放有關。動物實驗證實YKP3089具有廣譜抗癲癇作用。在一項隨機雙盲安慰劑對照II期臨床試驗中（221例），YKP3089被用於耐藥性部分性發作的輔助治療，試驗組平均發作減少56%，安慰劑組平均發作減少22%。

常見的不良反應有嗜睡、頭昏、疲勞、頭痛、眼震，其他神經和胃腸道不良反應有平衡障礙、震顫、便秘、腹瀉與嘔吐。

GABA受體

1.司替戊醇：於2000年和2012年分別在歐洲和加拿大上市，是一種主要用於Dravet症候群（嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇）添加治療的孤兒藥，通常在丙戊酸和氯巴佔不能控制病情時加用。司替戊醇的主要不良反應有嗜睡、食欲不振、體重改變。

2.加奈索酮：是內生孕酮代謝物四氫孕酮的甲基化合成類似物，屬於神經甾體。加奈索酮通過上調GABA受體活性發揮抗癇作用。此外，加奈索酮有抗焦慮，治療乙醇戒斷等作用。主要的不良反應包括頭暈、頭痛、嗜睡、胃腸反應以及不適感。該藥尚未上市，有待進一步大規模研究。

3.四氫孕酮：同樣為孕酮的代謝產物，四氫孕酮的抗癲癇機制與加奈索酮相似，可上調GABA受體活性，同時有抗焦慮、鎮靜作用。目前，四氫孕酮治療難治性部分性癲癇以及在女性和兒童的部分性難治性癲癇、創傷後癲癇、嬰兒痙攣患者中的臨床試驗均已開展，結果尚未報導。

AMPA受體

1.吡侖帕奈：是首個已上市的單一作用於a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）的AED。基於一系列針對12歲及以上的部分性癲癇發作和原發性全面強直-陣攣發作患者的III期臨床試驗，美國FDA批准吡侖帕奈用於12歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發作（有或無繼發性全身性癲癇發作）和原發性全面強直-陣攣發作的輔助治療。

吡侖帕奈的不良反應與其他AEDs類似，對認知功能無影響，其常見的不良反應有頭昏和嗜睡，在藥物調整期和大劑量應用時需密切關注精神行為是否受影響。

2.BGG492：是一種競爭性AMPAR和Kainate受體拮抗劑。目前，已上市的AMPAR拮抗劑有吡侖帕奈和他侖帕奈，不同的是它們均為非競爭性AMPAR拮抗劑。目前多中心單盲安慰劑對照的II期概念驗證性臨床試驗（13例）結果表明，在13例全面性發作癲癇患者中，7例患者的光敏感反應被完全消除，所有患者標準光敏感反應均減少並表現出劑量依賴性。

突觸囊泡蛋白2A

1.布瓦西坦：是在左乙拉西坦基礎上，通過優化藥效研發出的新一代AEDs。與左乙拉西坦作用類似，布瓦西坦主要通過作用於突觸囊泡蛋白2A發揮抗癲癇作用。布瓦西坦較左乙拉西坦的親和力提高約20倍。2016年於美國上市，主要用於部分性癲癇發作的輔助治療。

布瓦西坦的耐受性良好，在局灶性癲癇的輔助治療上有應用前景，但目前缺乏與傳統AEDs的兩兩對比研究，且長期應用布瓦西坦是否會有其他的不良反應仍需觀察。

具有抗癲癇作用新治療靶點的藥物

部分新上市的AEDs特點見表1。

表1 AEDs的特點（部分上市新藥）

雷帕黴素（mTor）受體

1.依維莫司：依維莫司的代謝產物西羅莫司是一種mTor受體阻斷劑，目前廣泛用於治療真菌感染、癌症以及移植引起的免疫排斥反應。依維莫司可對結節性硬化症從病因上進行治療。同時，依維莫司可抑制神經元凋亡，星形膠質細胞增生與苔蘚纖維出芽等病理改變。

研究發現依維莫司在治療結節性硬化症合併癲癇以及巨細胞型星形細胞瘤患者時，不僅可以有效控制癲癇，同時在治療6個月後可使平均瘤體體積減少33%。在一項伴結節性硬化的難治性癲癇患者中進行的II期臨床試驗中（20例），服藥48個月後的14例患者中13例（92.8%）癲癇發作降低50%以上。最常見的不良反應為感染（上呼吸道感染、胃腸炎、蜂窩織炎）和消化道症狀（黏膜炎、口腔炎）。

瞬時感受器電位香草酸受體1

1.大麻二酚：屬於大麻類藥品，與其他大麻類藥品不同，大麻二酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力並不高，其抗驚厥作用可能通過瞬時感受器電位香草酸受體1、電壓門控K+通道、Na+通道以及GRP55介導。

大麻二酚的抗驚厥作用在各種動物模型上均得到證實目前，大麻二酚已經獲得FDA在治療Dravet症候群、遺傳性結節性硬化症、結節性硬化症中的孤兒藥認定。使用大麻二酚的患者10%以上出現不良反應，依次為嗜睡、腹瀉、抽搐、疲勞及嘔吐。

2.次大麻二盼：與大麻二酚相似，次大麻二酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力較低，其抗驚厥作用可能通過TRPV1介導。一項II期臨床試驗（NCT02369471）目前已經完成，其結果尚未公開報導。

視黑素受體

1.VLB-01（Beprodon）：是植黑素受體3的激動劑，具有抗癲癇和神經保護的作用。VLB-01的安全性和有效性已在兩項隨機雙盲安慰劑對照II期臨床試驗（60例，224例）中得到證實，癲癇發作減少≥50%比率在實驗組和安慰劑組分別為57.8%和20.7%，主要不良反應為頭痛和噁心。

2.褪黑素：是一種松果體產生的激素，在調節睡眠覺醒周期中發揮重要作用。目前不少小樣本臨床研究顯示褪黑素具有抗癲癇的作用，但也有研究發現褪黑素在癲癇中起相反作用。褪黑素治療癲癇是否有效尚無結論，目前仍缺乏大樣本研究。

半胱氨酸蛋白酶-l（caspase-1）

1.VX-765：是VRT-043190的前體藥物，可選擇性可逆性地抑制caspase-1。Caspase-1是IL-1β轉移酶，癲癇發生過程中IL-lβ升高使神經元興奮閾值降低，VX-765可能主要通過間接抑制IL-1β水平發揮抗癲癇作用。目前VX-765已進入II期臨床研究（48例），在6周基線期後，VX-765對癲癇發作減少≥50%比率較安慰劑對照組高10.5%。

除上述藥物外，尚有小型研究探索用於癲癇治療的其他藥物及相關機制的總結，見表2。綜上所述，癲癇的發生發展涉及受體、離子通道、膠質細胞、血腦屏障及炎症反應等多個通路。新型AEDs可能作用機制示意圖（傳統靶點）見圖1。進一步探索不同類型癲癇的病因和發病機制，研究癲癇患者的針對特定病理機制的個體化治療，以及對因、預防等阻止疾病進展的治療方案，具有重要的臨床意義。

表2 用於癲癇治療的其他藥物

圖1 新型AEDs可能作用機制示意圖（傳統靶點）

來源：劉璐,丁晶,汪昕.新型抗癲癇藥物研究進展[J].中國臨床神經科學,2017（04）.

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