芳香腈是製備藥物、染料、塑料及合成纖維的重要結構單元，這類結構也廣泛存在於複雜的天然產物分子中。而說起芳香腈的構建方法，大家一定會想到Sandmeyer反應。1884年，瑞士化學家Sandmeyer將芳香重氮鹽與CuCN混合，反應經歷單電子轉移（SET）機理，消除一分子N2後形成芳基自由基，最終得到芳香腈產物，反應過程中需消耗化學計量的CuCN。除此之外，Rosenmund-von Braun反應也可實現類似的轉化，滷代芳香烴與過量的CuCN混合，反應在高沸點的極性溶劑（DMF、硝基苯、吡啶等）中加熱回流進行。
Sandmeyer反應與Rosenmund-von Braun反應（圖片來源：參考資料[1]）
以上方法不僅可用於實驗室中少量合成芳香腈，還能實現擴大規模的工業化生產，但均需使用（超）化學計量的過渡金屬氰化物CuCN作為氰基化試劑，反應結束後產生大量的過渡金屬鹽，為後續處理帶來不便。另外，Rosenmund-von Braun反應體系需加熱至150-250 ℃，這種苛刻的反應條件導致許多敏感的官能團無法兼容，限制了底物的適用範圍。
隨後，人們相繼發展了Pd、Ni、Cu等過渡金屬催化（擬）滷代芳香烴的氰基化過程，反應以廉價易得的NaCN、KCN等作為氰基化試劑，降低了過渡金屬鹽的用量。不過，CN-的配位能力較強，有時會毒化過渡金屬催化劑，因而仍舊需要較高的催化劑負載量，加上相應的氰基化試劑毒性較高，大規模使用時還存在安全隱患。為此，人們使用毒性較低的K4Fe(CN)6替代以上氰基化試劑，甚至藉助無需使用氰化物的體系（如DMF/NH3、CH3NO2作為氰基前體，在Cu(II)鹽的作用下原位形成氰基活性物種）完成了芳香腈的合成，但後者需要在高溫條件下進行。
過渡金屬催化（擬）滷代芳香烴的氰基化（圖片來源：參考資料[1]）
除了親核氰基化試劑，人們還設計了多種親電氰基化試劑。今天給大家介紹一篇2015年發表於化學期刊J. Am. Chem. Soc.的文章，勃林格殷格翰製藥公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.）的Jonathan T. Reeves博士團隊在藥物研發過程中發現了一種全新的親電氰基化試劑——二甲基丙二腈（DMMN）。這種試劑可以實現一系列芳基格氏試劑與芳基鋰試劑的高效氰基化，相比以往構建芳香腈的方法，反應條件也更加溫和。而說起作者發現這種氰基化試劑的過程，還有一段發人深省的故事，藥明康德化學平臺就藉此機會為大家娓娓道來。
圖片來源：參考資料[2]
親電氰基化試劑是一類氰基與電負性較大的原子或基團直接鍵連，導致氰基形式上顯電正性的氰化物。這類試劑反應活性較高，可與有機金屬試劑發生親電氰基化反應。早期法國化學家Victor Grignard便以氰基與滷素鍵連的ClCN、BrCN作為親電氰基化試劑，與芳基格氏試劑混合得到相應的芳香腈，無需使用過渡金屬催化劑，反應條件也相對溫和。儘管Grignard先生規避了使用毒性較高的親核氰基化試劑，但ClCN、BrCN同樣具有很高的毒性。
ClCN、BrCN作為親電氰基化試劑與芳基格氏試劑反應（圖片來源：參考資料[2]）
後續人們又設計了PhOCN、TsCN、N-氰基-N-苯基-對甲苯磺醯胺（NCTS）等氰基與O、S、N等鍵連的親電氰基化試劑，其與芳基鋰或芳基格氏試劑反應同樣可完成氰基化過程。德國慕尼黑大學（Ludwig-Maximilians-Universität München）的Paul Knochel教授團隊以TsCN作為氰基化試劑，將氰基化反應的底物適用範圍拓展至反應活性更低的有機鋅試劑。這類親電氰基化試劑的毒性顯著降低，但大多未實現商品化，仍舊需要從毒性高的ClCN、BrCN或NaCN出發製備，部分試劑（如PhOCN、TsCN）在常溫下不穩定，還需低溫保存。
氰基與O、S、N等鍵連的親電氰基化試劑與芳基鋰、芳基格氏試劑反應（圖片來源：參考資料[2]）
DMMN是一種更為廉價、商品化的固體，相比於其他氰基與雜原子鍵連的氰基化試劑，DMMN中氰基與C原子鍵連，化學性質更加穩定，與此同時毒性也較低。在某種藥物的研發過程中，他們需要將藥物中間體1轉化為2。儘管使用以往發展的氰基化手段均可以順利實現，但考慮到安全因素及後期生產成本的問題，他們仍舊希望發展一種更可靠的方法來完成這一轉化。
DMMN作為親電氰基化試劑與芳基鋰、芳基格氏試劑反應（圖片來源：參考資料[2]）
以往發展的氰基化反應完成1的氰基化轉化（圖片來源：參考資料[2]）
作者在查閱文獻的過程中發現一項1930年發表在化學期刊Ber. Dtsch. Chem. Ges.上的工作，芳基三氯甲基酮亞胺在鹼KOH的作用下可去質子化並消除CCl3，得到芳香腈產物，而相應的酮亞胺可通過芳香烴與三氯乙腈（Cl3CCN）發生Friedel-Crafts反應製得。這種芳香酮亞胺向芳香腈的轉化得益於CCl3-具有良好的離去性，消除過程高效、選擇性好，但Friedel-Crafts反應則僅適用於富電子的芳香烴，亞胺化時還存在區域選擇性的問題，藥物中間體1便不適用於這種轉化。
從Cl3CCN出發實現芳香烴的轉氰基化（圖片來源：參考資料[2]）
他們還將1轉化為相應的格氏試劑1a，嘗試其與Cl3CCN發生親核加成製備芳香酮亞胺4，但Cl2CCN-同樣具有良好的離去性，親滷過程為主要反應途徑，最終僅得到相應的氯化產物。如此看來，這種從Cl3CCN出發實現轉氰基化的過程並不是想像中那樣簡單。
1a與Cl3CCN反應製備芳香酮亞胺4的初步探索（圖片來源：參考資料[2]）
作者設想在Cl3CCN的基礎上對氰基化試劑進行結構改進，將其中兩個Cl原子換作甲基，第三個Cl原子同樣換作甲基（tBuCN）雖然可抑制以上親滷反應途徑，但強給電子的tBu會導致氰基的親電活性大幅度削弱，芳基格氏試劑對其親核加成十分困難，因而將另一個Cl原子換作其他吸電子基團（EWG）或離去基團（LG）修飾的亞甲基可適當增加其親電活性，由此便得到兩種新戊腈合成子。這兩類結構均存在一定的空間位阻，還可以降低芳基格氏試劑親核加成的速率，避免過度加成。形成親核加成中間體後，兩者又可分別通過α-消除及E2消除途徑得到芳香腈產物。
新戊腈結構轉氰基化試劑的設計思路（圖片來源：參考資料[2]）
於是，他們對一系列符合以上新戊腈結構特徵的分子進行考察。相比於其他結構，第三個Cl原子換作CN時反應效果得到顯著改善，DMMN可在低溫條件下高效、快速實現芳基格氏試劑1a的轉氰基化。1a對DMMN親核加成後發生α-消除，形成的異丁腈副產物為液體，通過結晶便可輕鬆除去。
不同轉氰基化試劑反應效果的考察（圖片來源：參考資料[2]）
作者還進一步探究了兩組甲基對DMMN反應活性的影響，對比三至六元環烷基取代的1,1-二甲腈參與轉氰基化的情況。除了環丙基-1,1-二甲腈，其他二甲腈均可順利發生轉氰基化，環戊基-1,1-二甲腈的環張力最小，反應效果最為出色。當兩組甲基換作苄基時，其空間位阻增大，產率略有下降。綜合考量多種因素，他們最終選擇結構簡單的DMMN作為親電氰基化試劑。
不同1,1-二甲腈參與轉氰基化的情況（圖片來源：參考資料[2]）
DMMN適用於多種不同芳基格氏試劑、芳基鋰試劑的親電氰基化，反應的官能團兼容性好，大部分底物能以良好至優秀的收率得到目標芳香腈產物。底物的空間位阻對反應效果沒有明顯的影響。對於芳基格氏試劑，無論使用市售的樣品還是藉助Paul Knochel教授發展的碘（溴）代芳香烴與iPrMgCl鎂-滷交換的方法進行原位製備，轉氰基化過程都可以順利進行。不同方法製得的芳基鋰試劑同樣如此。
市售芳基格氏試劑的轉氰基化反應（圖片來源：參考資料[2]）
從碘代芳香烴出發原位製備的芳基格氏試劑參與轉氰基化反應（圖片來源：參考資料[2]）
從溴代芳香烴出發原位製備的芳基格氏試劑參與轉氰基化反應（圖片來源：參考資料[2]）
從溴代芳香烴出發原位製備的芳基鋰試劑參與轉氰基化反應（圖片來源：參考資料[2]）
導向基團參與芳香烴的C-H鍵鋰化及轉氰基化反應（圖片來源：參考資料[2]）
不得不說，假使Jonathan T. Reeves博士「安於現狀」，僅沿用以往發展的氰基化方法推進研發項目的進行，可能就此便與DMMN失之交臂。有些科學發現源自內心的「不安分」，或許您也可以稱之為「好奇心」。
參考文獻：
[1] Jinho Kim et al., Synthesis of Aromatic Nitriles Using Nonmetallic Cyano-Group Sources.Angew. Chem. Int. Ed.2012,51, 11948.
[2] Jonathan T. Reeves et al., Transnitrilation from Dimethylmalononitrile to Aryl Grignard and Lithium Reagents: A Practical Method for Aryl Nitrile Synthesis.J. Am. Chem. Soc.2015,137, 9481.
[3] Pazhamalai Anbarasan et al., Recent Developments and Perspectives in Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides: Synthesis of Benzonitriles.Chem. Soc. Rev.2011,40, 5049.
[4] Qiaodong Wen et al., Copper-Mediated Cyanation Reactions.Tetrahedron Lett.2014,55, 1271.