記憶被刻在DNA中?蔡理慧揭示染色體重構「挾持」記憶形成三部曲

2020-12-01 健康界

1904年德國理察·西蒙將「engram」一詞來描述記憶是如何形成和提取的.當大腦形成對新體驗的記憶時，「印跡細胞」會對記憶的細節進行編碼，當我們回憶起該類記憶時，這些神經元就會重新激活。

在記憶形成的最初階段，即早基因在印跡細胞中被激活，但這些基因很快就會恢復到正常的活動水平。目前研究表明表觀遺傳學和染色體重塑可以動態調控基因表達情況（1，2）。

2020年10月5日麻省理工學院Picower學習與記憶研究所所長蔡理慧（Li-Huei Tsai）博士在Nature Neuroscience雜誌上發表文章揭示了海馬印跡細胞的染色質結構和轉錄在記憶形成、鞏固、提取階段中的重要作用（3）。

研究人員利用targeted recombination in active populations (TRAP)技術標記激活的神經元,該技術的原理為tamoxifen依賴重組酶CreER是以活性依賴的方式在即早基因Arc或Fos的基因座表達的,在tamoxifen誘導下給與特定的刺激後激活神經元,這類神經元隨後帶上螢光蛋白(通常為綠色螢光蛋白,本文是黃色螢光蛋白 ),再次接受相同的刺激後形成印跡細胞。

圖1，海馬印跡細胞，來源於參考文獻3

他們利用足底電擊這種TRAP基因小鼠，發現在早期(電擊後2小時)激活的神經元編碼短期記憶,主要位於DG區，在後期(電擊5天後)激活的神經元編碼長期記憶信息，主要位於CA1區。

這些被激活的神經元是否在相同的環境中再次被激活後具有印跡尼？研究人員將TRAP基因小鼠在A環境中進行足底電擊，但分別在A和B環境中進行記憶提取實驗，結果發現在A環境（熟悉環境）中進行記憶提取後再激活的神經元數量明顯高於B環境（陌生環境）。

DNA複製轉錄將DNA的緊密結構打開，從而允許一些轉錄或調控因子結合進入。多數基因組中的染色質都緊緊盤繞在細胞核內，但也有一些區域經染色質重塑後呈現出鬆散的狀態，形成一部分無核小體的裸露DNA區域，而DNA複製和基因轉錄都發生在這些區域，這種特性稱為染色質的易接近性（chromatin accessibility）。

研究人員利用染色質易開放區域測序技術對記憶不同階段的染色質的易接近性的變化，發現在記憶形成的最初階段， DNA的許多區域（尤其是啟動子序列）都經歷了染色質的結構的變化。在這些區域的染色質結構鬆散，染色質的易接近性增加。

為了進一步研究在記憶形成和鞏固過程中，染色質空間結構如何影響基因的表達。他們通過染色質構象捕捉技術分析激活神經元和未激活神經元的染色體結構，令人驚訝的是，大多數結構鬆散的區域都是DNA的延伸部分-增強子的非編碼序列，這些序列與基因的啟動子相互作用比較強，但對基因的表達並不起很大的作用（4）。

隨著記憶的鞏固或強化，增強子序列周圍染色質的三維結構發生了變化，使增強序列更接近目標基因。人而這個階段這仍然不能激活這些基因。

圖2，再激活後促進突觸蛋白的合成，樹突棘數目增多，來源於文獻3

將小鼠放回它們曾經受到足部電擊的環境中，重新激活了恐懼記憶。研究人員在這些小鼠的印跡細胞中發現增強子與它們的目標基因啟動子序列「聯繫密切」，隨後啟動目標基因的表達。單細胞測序發現大部分目標基因參與促進突觸的蛋白質合成，增強神經元之間的聯繫。

總的來說，本文揭示了染色體結構在記憶形成的「三部曲」機制：第一，在記憶形成階段，DNA結構出現鬆散，染色體可接近性增加；第二，在記憶鞏固階段，染色體的增強子序列與靶基因的啟動子序列之間距離變得更小；第三，記憶提取階段，直接促進基因的表達。這三部曲循序漸進，有序促進記憶的形成。

【參考文獻】

1.Levenson, J. M. & Sweatt, J. D. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nat. Rev. Neurosci. 6, 108–118 (2005).

2. Su, Y. et al. Neuronal activity modifes the chromatin accessibility landscape in the adult brain. Nat. Neurosci. 20, 476–483 (2017).

3. Asaf Marco  , Hiruy S. Meharena, Vishnu Dileep，Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble

4.https://medicalxpress.com/news/2020-10-neuroscientists-molecular-mechanism-memories.html

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