《自然》揭秘：記憶是怎麼形成的？

一百多年前，德國生物學家Richard Semon創造了一個詞「記憶印跡」（engram），表示記憶的產生會在大腦中發生某些物理或化學變化，如同腳印一樣留下某種痕跡。

如今科學家們已經知道，當一段新的經歷在腦海中形成長期記憶，特定的一些神經元會負責編碼細節，當它們被重新激活時，我們便回憶起了相關內容。這些重要的神經細胞也被稱為印跡細胞（engram cell）。

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得益於過去幾年技術的提高，科學家們現在可以以更高的解析度，把鏡頭拉近到印跡細胞內部，緊密追蹤記憶的形成過程。

根據近期發表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一篇研究論文，麻省理工學院（MIT）蔡立慧教授團隊首度揭示了在記憶形成的不同階段，印跡細胞內的遺傳物質會發生表觀遺傳學和基因組3D結構上的大規模變化，這些變化調控了與記憶存儲有關的特定基因的表達。

「這篇論文第一次真正揭示了一個神秘的過程，看到不同基因如何被激活，以及調節這些基因表達的表觀遺傳學機制。」蔡教授說。

為追蹤印跡細胞，科學家藉助了一種特殊的基因工程小鼠。它們的基因組中帶有螢光蛋白標記，當表達與記憶形成有關的基因Arc時，細胞就會發光。

研究人員用輕微的足部電擊讓小鼠對特定地方產生恐懼記憶，在它們的大腦海馬區（對學習和長期記憶至關重要的腦區），就可以看到編碼這段記憶的印跡細胞發出了黃色的螢光。隨後，研究人員在記憶形成的幾小時、幾天後，以及記憶被再次激活時，對這些發亮的細胞展開詳細分析。

▲小鼠整個大腦的一張切片，可以看到記憶形成和回憶過程中發亮的神經細胞（圖片來源：參考資料[1]）

在這段記憶剛形成的編碼階段，他們注意到，細胞核中的染色質結構出現了細微的變化。染色質由DNA長鏈和蛋白質緊密纏繞形成，當某些區域的表觀遺傳學修飾發生改變而變得較為鬆散時，暴露出來的DNA可以讓上面的基因容易被「讀取」。

但他們驚訝地發現，那些變鬆散的區域都不是編碼基因的片段，而是包含了一些被稱為「增強子」（enhancer）的非編碼序列。這些序列服務於特定基因，有助於啟動基因。

在隨後的5天裡，也就是記憶鞏固的階段，圍繞增強子的染色質3D結構發生了更多變化，許多增強子與它們服務的基因靠得更近了。然而直到此時，細胞內的基因表達並沒有如研究人員預想的那樣出現顯著變化，用第一作者Asaf Marco博士的話來說，這個結果一度讓他們感到沮喪。

▲記憶形成過程中，染色質3D結構發生了改變，使得增強子更靠近基因啟動表達的位置（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究人員把小鼠放回了最初形成記憶的環境中。當再度激起記憶時，隨之而來的是基因表達的激增。被增強子打開的許多基因參與了突觸蛋白質的合成，導致神經細胞之間很快形成了更牢固的連接。Marco博士說：「此時我們才意識到，原來之前染色質的結構變化，是細胞為回憶階段的記憶加強在做準備。」

另一位專家在評論中對記憶的形成過程打了一個比方：「這就像在鍛鍊之前進行熱身，它們（印跡細胞）做好了起跑的準備，於是我們可以啟動回憶。」

▲回憶過程中，與記憶儲存相關的蛋白質大量產生，神經細胞之間的連接得以加強（圖片來源：123RF）

Marco博士總結說：「這項研究首次表明，記憶的形成是在回憶階段由表觀修飾啟動的增強子刺激基因表達來驅動的。」

研究人員表示，他們希望進一步研究在阿爾茨海默病等造成記憶受損的疾病中，印跡細胞的染色質結構會受到怎樣的影響。蔡立慧教授的研究組過去曾發現，在阿爾茨海默病小鼠模型中，影響染色質緊密程度的表觀遺傳學藥物HDAC抑制劑，有助於恢復丟失的記憶。隨著科學家們對記憶形成的基本過程有更深的了解，我們距離挽救記憶喪失也有望更近一步。

參考資料

[1] Asaf Marco et al., (2020) Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble. Nature Neuroscience. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00717-0

[2] Neuroscientists discover a molecular mechanism that allows memories to form. Retrieved Nov. 10, 2020, from https://news.mit.edu/2020/engram-memories-form-1005