原創 Anne Trafton 阿爾茨海默病
當大腦對新的經歷形成記憶時，被稱為印跡細胞（engram cells，也稱記憶痕跡細胞）的神經元會對記憶的細節進行編碼，之後每當我們回憶時，這些神經元就會重新激活。麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的一項新研究表明，這一過程是由細胞染色質（chromatin）的大規模重塑控制的。
麻省理工大學官網10月5日消息
這種重塑使參與儲存記憶的特定基因變得更加活躍，重塑發生在數天內的多個階段中。染色質是由DNA和組蛋白組成的高度壓縮結構，它的密度和排列的改變可以控制特定基因在特定細胞中的活性。
麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所(Picower Institute for Learning and Memory)主任、該研究的資深作者Li-Huei Tsai表示：「這篇論文首次真正揭示了不同基因表達波是如何被激活的這一非常神秘的過程，以及這些不同基因表達波背後的表觀遺傳機制是什麼。」
麻省理工學院博士後Asaf Marco是這篇論文的第一作者，該論文發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）上。
研究於10月5日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：21.126）雜誌上
表觀基因組調控
在海馬體和大腦的其他部分都發現了印跡細胞。最近的許多研究表明，這些細胞形成了與特定記憶相關的網絡，當記憶被喚起時，這些網絡就會被激活。然而，編碼和檢索這些記憶的分子機制尚不清楚。
神經科學家們知道，在記憶形成的最初階段，被稱為「即時早期基因」（immediate early genes）的基因在印跡細胞中被激活，但這些基因很快就會恢復到正常的活動水平。麻省理工學院的研究小組想要探索在協調長期記憶儲存的過程中發生了什麼。
「記憶的形成和保存是一件非常精細和協調的事，它會持續數小時數天，甚至數月——我們也不確定，」Marco說，「在這個過程中，有幾波基因表達和蛋白質合成使神經元之間的連接更強更快。」
Tsai和Marco假設這些波可以被表觀基因組修飾控制，表觀基因組修飾是染色質的化學改變，它控制著一個特定的基因是否可接近。Tsai的實驗室之前的研究表明，當使染色質無法進入的酶過於活躍時，它們會干擾形成新記憶的能力。
為了研究個體印跡細胞隨時間發生的表觀基因組變化，研究人員使用了基因工程小鼠，當記憶形成時，他們可以用螢光蛋白永久性地標記海馬體中的印跡細胞。這些老鼠接受了輕微的足部電擊，它們學會了將其與受到電擊的籠子聯繫起來。當這種記憶形成時，編碼記憶的海馬細胞開始產生黃色螢光蛋白標記。
Marco說：「然後我們就可以永遠追蹤這些神經元，並對它們進行分類，研究足部電擊一小時後它們發生了什麼，五天後發生了什麼，以及在回憶過程中這些神經元重新激活時發生了什麼。」
麻省理工大學
在記憶形成的最初階段，研究人員發現DNA的許多區域發生染色質改變。在這些區域，染色質變得更松，使得DNA更容易接近。令研究人員驚訝的是，幾乎所有這些區域都位於沒有發現基因的DNA序列中。這些區域包含被稱為增強子的非編碼序列，增強子與基因相互作用以幫助啟動它們。研究人員還發現，在這個早期階段，染色質修飾對基因表達沒有任何影響。
研究人員隨後分析了記憶形成5天後的印跡細胞。他們發現，在這5天裡，當記憶被鞏固或加強時，增強子周圍染色質的3-D結構發生了改變，使增強子更接近它們的目標基因。這仍然不能激活這些基因，但當記憶被喚起時，它們就會被表達出來。
接下來，研究人員把一些小鼠放回它們接受足部電擊的籠子，重新激活了恐懼記憶。在這些小鼠的印跡細胞中，研究人員發現，這些啟動增強子經常與它們的目標基因相互作用，導致這些基因的表達激增。
許多在記憶恢復過程中啟動的基因參與促進突觸上的蛋白質合成，幫助神經元加強它們與其他神經元的連接。研究人員還發現，神經元的樹突——接受其他神經元輸入的分支——發育了更多的棘，這進一步證明了它們之間的連接得到了進一步加強。
Li-Huei Tsai
啟動表達
Marco說，這項研究首次表明，記憶的形成是由表觀遺傳啟動增強子驅動的，當記憶被喚起時，這些增強子會刺激基因表達。
「這是第一個在分子水平上展示表觀基因組如何被準備來獲得可接近性的工作。首先，你讓增強子更容易接近，但是接近本身是不夠的。你需要這些區域與基因發生物理相互作用，這是第二階段。我們現在意識到3-D基因組架構在組織基因表達中起著非常重要的角色。」
研究人員並沒有探究這些表觀基因組修飾會持續多久，但是Marco說他相信它們可能會持續幾周甚至幾個月。他現在希望研究印跡細胞的染色質是如何受到阿爾茨海默病的影響的。Tsai的實驗室之前的研究表明，用HDAC（組蛋白去乙醯化酶）抑制劑治療阿爾茨海默病小鼠模型，可以幫助恢復失去的記憶。HDAC抑制劑可以幫助重新打開無法進入的染色質。
參考文獻
Source：Massachusetts Institute of Technology
Neuroscientists discover a molecular mechanism that allows memories to form
Reference：
Marco, A., Meharena, H.S., Dileep, V. et al. Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble. Nat Neurosci (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00717-0
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