神經科學家發現保持記憶與腦細胞DNA重新激活有關

一個多世紀以前，動物學家理察·西蒙（Richard Semon）創造了「記憶痕跡(engram)」一詞，用以表示記憶在大腦中留下的物理痕跡。從那時起，神經科學家在尋找我們的大腦如何形成記憶的過程中取得了進步。他們已經了解到，特定的腦細胞會在我們形成記憶時激活，並在記憶時重新激活，從而增強了相關神經元之間的聯繫。這種變化使記憶更加根深蒂固，讓我們保持記憶，使我們更經常回憶，而其他記憶則逐漸消失。但是，迄今為止，很難確定導致這些變化的神經元內部確切的物理變化。

在上個月發表的一項研究中，麻省理工學院的研究人員在分子水平上觀察了「記憶痕跡(engram)」細胞染色體的記憶形成過程的重要部分。神經科學家已經知道記憶的形成不是瞬間的，記憶的動作對於將記憶鎖定在大腦中至關重要。這些研究人員現在已經發現了該機制的一些物理體現。

麻省理工學院的研究小組對老鼠進行相關研究，這些老鼠的基因組中剪接了一個螢光標記，每當它們表達與記憶形成有關的基因電弧時，它們的細胞就會發光。科學家將這些小鼠放在一個新的位置，並訓練它們以防產生特定的噪音，然後幾天後將它們放回該位置以重新激活記憶。在稱為海馬體的大腦區域中，形成並回憶起這種記憶的印記細胞會發亮，這使在驗屍檢查過程中可以很容易地將它們從顯微鏡下的其他腦細胞中分離出來。

隨著記憶的形成，研究人員探測這些印記細胞的細胞核，發現染色質結構的細微變化——染色質是構成染色體的DNA和調節蛋白的複合體。染色質的部分重組後，與記憶相關的基因可以更輕鬆地發揮作用，以增強和保持記憶。麻省理工學院的皮克勒學習與記憶研究所所長，該研究的資深作者蔡麗惠說：「基本上，整個記憶形成過程都是一個啟動事件。」

熱身記憶

實驗之前科研人員對此結論一無所知。記憶形成後，在印記細胞表達基因的方式上並沒有很大差異。但是研究人員確實注意到了細胞染色質的一些結構變化：DNA的某些區域變得更容易進入和移動，因此染色質蛋白和其他DNA片段不會覆蓋它們。這使得DNA中的基因更容易被增強子（可增加基因激活的遺傳元件）訪問。

幾天後，研究人員發現了更多的變化。DNA自身已進行了重排，因此許多這些增強子更接近它們靶向的特定基因。儘管如此，基因表達方式仍然沒有顯著變化。「當時我真的很沮喪，」麻省理工學院的博士後研究員，這項研究的主要作者阿薩夫·馬可（Asaf Marco）說，「這根本沒有道理。」

但是，當小鼠被放回最初形成這種記憶的環境中時，隨之而來的是基因表達的激增。增強子的結構變化與這些激活模式一致，從而導致所涉及的神經元之間更牢固地連接。從那時起，馬可意識到染色質的體系結構變化正在使細胞為增強回憶所用的記憶做準備。

波士頓大學心理學和腦科學副教授史蒂夫·拉米雷斯（Steve Ramirez）解釋說：「這幾乎就像為鍛鍊做準備一樣。」作為一種記憶形式，記憶痕跡(engram)細胞會增強表達基因的能力，這些基因將在它們之間建立並加強聯繫。但是，當再次提醒記憶時，細胞只能充分利用這些潛在的變化。「他們已經準備好運行並啟用收集過程。」拉米雷斯說，「這個想法非常誘人。」

在過去的十年左右的時間裡，幾個進行記憶痕跡(engram)研究的小組開始懷疑染色質的結構變化會引發細胞形成並保存記憶。多倫多大學心理學助理教授伊娃·佐夫基奇（Iva Zovkic）說：「我們都考慮過，但這實際上是一篇很棒的論文。」此外，麻省理工學院（MIT）小組的研究使用新的證據鞏固了這一概念，將記憶形成和回憶的階段分開，以觀察這些結構性變化何時起作用。佐夫基奇說：「與以往相比，這實際上是一種更直接的展示方式。」

拉米雷斯說，在過去的幾年中，可以在很小的程度上分析遺傳和細胞變化的新技術使記憶痕跡(engram)神經科學有了復興。將分子變化與大腦系統的行為聯繫起來是新的可能。「這篇論文最令人興奮的事情之一就是它確實以前所未有的高度放大了。」 拉米雷斯說，「看到這種解析度真的很神奇。」

研究架構

不過，即使是最尖端的工具也無法在活體動物中緊密追蹤這種記憶形成，因此科學家也無法如此密切地觀察到人類記憶形成。在小鼠中研究了這些過程，人類細胞在編碼更複雜和重疊的記憶時可能不會遵循相同的模式。哥倫比亞大學生理學和細胞生物物理學助理教授劉肖恩（Shawn Liu）表示：「在現階段，很難評估可以轉化為人類研究的量。」

但是老鼠和人類確實有一些共同的記憶電路。這項研究追蹤了海馬體細胞，海馬體是這兩種物種大腦中央附近的彎曲結構，對學習和記憶至關重要。海馬體的人類和小鼠版本之間的差異限制了該研究結果的適用性，但是在這個新的子領域中，它們是令人信服的數據點。蔡說：「將模型作為解釋記憶形成的模型非常有吸引力。」

拉米雷斯說，像這樣的實驗可以縮小哪些腦細胞遵循這些模式，如果不同類型的記憶模式相同——無論是情感時刻、身體技能還是大腦所掌握的視覺信息。這可以帶來一個更廣泛的原則，記憶是如何形成，這反過來可能指向治療條件，如創傷後應激障礙或阿爾茨海默氏症，其中記憶過於持久或不夠持久。在分子水平上了解大腦如何鞏固一些記憶和失去其他記憶，可以創造影響衰老、學習和其他基本過程的機會。

關於染色質體系結構的這些變化，還有更多的知識要了解。營養或壓力等多種環境因素會改變染色質中DNA和蛋白質的排列方式，如果DNA表達並影響細胞行為，則會產生下遊影響。進一步的研究還可以研究DNA的大量區域，這些區域不能指導蛋白質的產生，或在大腦中產生其他明顯的影響。

「我們目前忽略了95％的基因組，」 馬可說。而這些被忽視的基因組有人稱其為垃圾DNA。 但是，像驅動記憶編碼這一方面的增強子一樣，這些基因的其餘部分也可能起著至關重要的作用。他說：「儘管我們繪製了基因組圖譜，但我們仍然對其大部分不了解。」