清華大學開發出具有自發電場的可降解神經再生電子藥物

周圍神經損傷是周圍神經幹或其分支意外受到外界直接或間接創傷而發生損傷導致軀幹和肢體的運動、感覺及自主神經功能障礙的一種臨床病症。大量報導表明2.8%的創傷患者受到周圍神經損傷的影響，且每年全世界約超過1百萬人會遭受周圍神經損傷疾病損害，嚴重影響患者的生活質量，部分患者甚至會因此而終身殘疾。隨著再生醫學和組織工程的進步，組織工程化的人工神經導管得到了迅速發展，但自體神經移植仍是外周神經損傷修復的「金標準」 ，而自體神經移植方法存在供體神經支配區永久性失神經功能喪失、供移植來源有限、供體部位的神經和缺損部位神經不匹配以及需要進行二次手術等問題。目前大量研究表明電刺激療法在體外和體內均具有促進軸突快速定向再生，實現功能恢復的效果，但是目前提出的植入式電刺激器件新方案中還存在體積相對較大、不可降解需二次手術取出或者外部無線供能裝置製備流程較複雜等一系列限制其臨床轉化的潛在問題。

近日，清華大學材料學院尹斕課題組開發了一種新型電刺激人工神經導管一體化的微型可降解電子器件，此類器件兼具人工神經導管的引導與長時間連續電刺激的雙重作用，且其組成材料全部生物相容並在特定時間內發生降解且被人體所吸收或代謝，不需要進行二次手術取出。該研究成果以「A fully biodegradable and self-electrified device for neuroregenerative medicine」為題在國際著名學術期刊Science Advances上發表。

該研究採用Mg作為電池的負極，FeMn作為正極，體液為電解質溶液。此外，根據神經導管的力學性能與微觀結構需求，對可降解電池的複合一體化神經導管的結構進行了設計，其中神經導管的最外層支架為多孔PCL，其主要作用為力學支撐，第二層為與神經組織力學性能相匹配的柔性PLLA-PTMC材料；最內層為PCL纖維薄膜，其主要作用為引導缺損神經再生。

此電刺激器件可在大鼠體內連續放電3天，且有限元計算得到電場強度分布範圍為25˗200 mV/mm，與促進DRG軸突生長、血旺細胞定向生長和PC12細胞增殖的電場強度範圍區間相吻合。此外，此器件可在60℃的PBS溶液（pH為7.4）中約於56天內發生全部降解。

圖1. 可降解電刺激器件的結構、放電性能與降解性能

在此基礎上開展了此電刺激器件在體外對背根神經節細胞和血旺細胞的影響研究，分析了電刺激對胞內鈣信號傳導和所分泌神經營養因子的影響，發現此器件具有引導和促進軸突定向生長的作用，且能顯著促進胞內鈣離子的活性。此外，該器件還能促進血旺細胞的增值，且能顯著促進其對BDNF, CNTF, NGF和VEGF的分泌。

圖2. 可降解電刺激器件對背根神經節細胞的影響結果

圖3. 可降解電刺激器件對血旺細胞的影響結果

此外，研究了此神經導管一體化電刺激器件對Sprague-Dawley大鼠坐骨神經10 mm缺損的修復效果，發現3周和9周後電刺激組的再生神經面積較空管組有顯著增加，且可與自體神經移植組的再生神經面積相比擬，驗證了此器件對神經的早期和中期神經再生的促進作用。通過對12周後再生神經組織和運動功能的研究，驗證了電刺激對再生神經中軸突髓鞘化、靶肌肉的神經再支配和運動功能恢復的促進作用。

圖4. 手術過程和3周後再生神經螢光染色結果

圖5. 12周的再生神經髓鞘化、電生理、靶肌肉和運動功能結果

清華大學材料學院副教授尹斕為本文通訊作者，中國人民解放軍總醫院骨研所副主任彭江和副研究員王玉為共同通訊；清華大學材料學院博士後王柳為本文第一作者，中國人民解放軍總醫院碩士魯長風、清華大學材料學院博士生楊淑慧和孫鵬程為共同一作；合作者包括清華大學材料學院王秀梅教授、清華大學生命學院熊巍研究員、清華大學電子系盛興副教授、北京理工大學汪世溶副研究員和清華大學材料學院陳浩副教授。本工作得到了國家自然科學基金、博士後科學基金、北京市自然科學基金和國家重點研發計劃等項目的共同資助。

文章連結：https://advances.sciencemag.org/content/6/50/eabc6686.full