清華大學研究人員報導微絲骨架調控自噬溶酶體再生的新機制

2021-02-08 病毒學界

近日，清華大學生命學院王宏偉課題組和俞立課題組合作在《自然-通訊》(Nature Communications)上發表題為「WHAMM蛋白介導自噬溶酶體表面分枝狀微絲骨架形成啟動自噬溶酶體管化」(WHAMM initiates autolysosome tubulation by promoting actin polymerization on autolysosomes)的學術文章。細胞自噬是一個保守的依賴溶酶體的降解途徑。哺乳動物細胞在營養匱乏等條件下形成自噬體，自噬體再與溶酶體融合後形成自噬溶酶體並對其底物進行降解。這一過程會迅速消耗細胞內的溶酶體。為了維持細胞內溶酶體的穩態，自噬溶酶體會發生管化，回收並生成新的溶酶體。這一過程被稱為自噬溶酶體再生。自2010年首次報導自噬溶酶體再生現象以來，俞立課題組先後篩選並鑑定出一系列參與調控自噬溶酶體再生的分子，並通過詳實的細胞生物學研究揭示了一個基於PI(4,5)P2，網格蛋白(Clathrin)和馬達蛋白(Kif5B)等分子機器調控的自噬溶酶體管化與再生的機制，為理解自噬溶酶體管化以及普遍的生物膜管化機理作出了重要的貢獻。在本次工作中，王宏偉和俞立合作共同指導的博士研究生代安邦首次發現WHAMM蛋白在自噬溶酶體再生機制中發揮重要作用。WHAMM蛋白是促進Arp2/3蛋白複合體介導分枝狀微絲骨架形成的重要激活因子，然而其參與的生物學過程尚未明確。他們首先通過建立穩定表達帶有螢光標籤的WHAMM的NRK細胞系，發現WHAMM在自噬溶酶體上有著明顯的定位。而後結合螢光顯微鏡和電子顯微鏡手段，進一步發現在WHAMM敲除的NRK細胞中，自噬溶酶體再生過程中重要的管化現象有著顯著的減少，並伴隨著巨大的自噬溶酶體的累積，表明自噬溶酶體的再生發生異常。通過對WHAMM蛋白自身的功能的探索，研究進一步揭示了WHAMM通過N-端兩段兩親性的螺旋序列與自噬溶酶體表面的磷脂PI(4,5)P2特異性結合，並在自噬溶酶體表面介導分枝狀微絲骨架的生成來調控自噬溶酶體管化現象。綜上所述，本次工作揭示了分枝狀微絲骨架的生成是自噬溶酶體再生過程中的一個重要環節。這一發現不僅加深了人們對於自噬溶酶體再生機制的認識，也有助於理解細胞內普遍存在的分枝狀微絲骨架參與的膜形變過程。

WHAMM調控自噬溶酶體管化的活細胞成像和作用模型

清華大學生命科學學院王宏偉教授和俞立教授為該論文的共同通訊作者。2013級生命學院博士生代安邦為該論文的第一作者。本課題得到了國家自然科學基金委、科技部和北京市科委等的經費支持。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41467-019-11694-9

來源：清華大學

編輯：ipsvirus

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