NIBS學者Cell子刊發現選擇性自噬新機制

2020-12-01 醫脈通

自噬是把細胞質中的物質運送到溶酶體中降解的過程。近年來的研究發現，與傳統認識不同，自噬對被運輸的貨物（cargo）可以有高度的選擇性。自噬的選擇性通過自噬受體實現。自噬受體特異地識別貨物並將貨物與組裝自噬體（autophagosome）的自噬相關蛋白Atg8聯繫起來。內質網自噬（ER-phagy）是將內質網作為貨物運送到溶酶體中的選擇性自噬途徑。環境和生理因素導致的內質網腔內未摺疊蛋白的積累會造成內質網脅迫。內質網脅迫在各種生物中普遍會誘發內質網自噬，但是這一現象背後的分子機制、生理意義和調控因子仍知之甚少。

2020年7月30日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院杜立林實驗室在《Molecular Cell》在線發表題為「A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance」的研究論文。在該研究中，作者在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中新發現了一個自噬受體並將其命名為Epr1。Epr1對於內質網脅迫誘發的內質網自噬（ER stress-induced ER-phagy）是必需的。它通過促進內質網自噬幫助細胞抵抗內質網脅迫。


在該研究中，作者通過尋找與Atg8互作的蛋白發現了Epr1，並從Epr1有內質網定位這個線索出發，發現它在內質網脅迫誘發的內質網自噬中起自噬受體的作用。Epr1的不尋常之處在於，之前報導的特異參與內質網自噬的自噬受體都是嵌入內質網膜的膜蛋白，但是Epr1是一個可溶性蛋白。作者通過尋找與Epr1互作的蛋白發現，Epr1與兩個屬於VAP家族的內質網上的跨膜蛋白相互作用，從而定位於內質網。體外的生化實驗顯示，Epr1能同時結合Atg8和VAP蛋白。進一步的遺傳分析證明，Epr1在內質網自噬中的主要功能是在Atg8和VAP蛋白之間起橋連作用，從而將Atg8與內質網膜聯繫起來。


作者還發現，VAP蛋白在內質網自噬中的作用不僅是與Epr1一起建立Atg8與內質網膜的聯繫，而且還通過維持內質網與細胞質膜的接觸促進內質網自噬。另外，作者發現，未摺疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）信號通路的關鍵因子Ire1通過上調Epr1的蛋白水平促進內質網自噬。


原文標題：A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance


來源：生物通

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