Cell:範可尼貧血基因也在自噬和免疫中發揮功能

2020-12-06 生物谷

2016年5月3日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心（UTMC）、印第安納大學醫學院和三家歐洲科研機構的研究人員鑑定出範可尼貧血（Fanconi anemia, FA）途徑中的基因的重要新功能，這一發現可能對開發用於治療這種疾病和一些癌症的新療法產生影響。相關研究結果於2016年4月28日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Fanconi Anemia Proteins Function in Mitophagy and Immunity」。

範可尼貧血（FA）是一種無法治癒的血液疾病，是由19種FA基因中的任何一種發生突變導致的，它的發病率是1/130000。FA基因突變能夠導致出生缺陷、認知損傷、骨髓功能衰竭相關的血液疾病和包括兒童白血病在內的癌症、過早老化和其他異常。

論文第一作者、UTMC自噬研究中心內科講師Rhea Sumpter博士說，FA途徑中的基因突變也能夠在未患上這種疾病的癌症患者中發現到。這些突變包括FANCS（也被稱作BRCA1）基因突變和FANCD1（也被稱作BRCA2）基因突變，這些突變不論一個人是否患上FA，都極大地增加這些人患上家族性乳腺癌和卵巢癌的風險。

在這項研究中，研究人員發現FA基因是選擇性自噬所必需的。特別地，人FANCC基因在兩種類型的選擇性自噬中發揮著關鍵性作用：移除細胞內的病毒（即病毒自噬, virophagy）和移除受損的被稱作線粒體的細胞組分（mitophagy, 線粒體自噬）。這項針對小鼠的新研究證實很多FA途徑蛋白是線粒體自噬所必需的。

研究人員也發現人FANCC基因的嚙齒類動物版本是抗病毒宿主防禦和線粒體穩定性所必需的，而且也是通過移除受損線粒體來抑制先天免疫系統中被稱作炎性體（inflammasome）的受體的過度激活所必需的。

論文通信作者、UTMC自噬研究中心主任Beth Levine博士說，「越來越多的證據證實細胞不能夠合適地清除受損線粒體會導致炎性體的異常激活---這一過程是很多不同疾病的重要促進者。」 Levine博士補充道，「關於FA基因在清除線粒體和降低炎性體激活中發揮功能的發現提供一種潛在新的靶向炎性體的療法來治療與FA基因突變相關的疾病。」

之前已知FA途徑中的基因在DNA修復中發揮作用。這種與自噬的新關聯有助更好地理解這些基因在人類健康和疾病中發揮的功能。

Sumpter博士說，「我們的發現提示著FA基因突變的一種可能導致範可尼貧血病人臨床症狀和FA基因發生突變的病人患上癌症的新機制。我們證實FA基因在選擇性自噬中的這種新功能並不依賴於它們在DNA修復中的作用。」

此外，Levine博士說， FA基因在自噬途徑中發揮的功能可能部分上解釋著為何範可尼貧血病人特別容易遭受感染和患上癌症。

儘管還需進一步開展研究來理解這些發現如何可能被用來治療疾病，但是研究人員鑑定出一種新途徑來開發出潛在的療法來治療範可尼貧血和癌症。

Sumpter博士說，「我認為根據我們的研究結果，人們最有可能開發出靶向炎性體和白細胞介素1β（IL-1β）產生的新試劑。在臨床上，利用已被美國FDA批准的藥物靶向IL-1β信號途徑非常成功地治療幾種涉及炎性體過度激活的自身炎性疾病。我們的結果提示著FA患者也可能受益於這些療法。」（生物谷 Bioon.com）

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Fanconi Anemia Proteins Function in Mitophagy and Immunity

doi:10.1016/j.cell.2016.04.006

Rhea Sumpter Jr., Shyam Sirasanagandla, Álvaro F. Fernández, Yongjie Wei, Xiaonan Dong, Luis Franco, Zhongju Zou, Christophe Marchal, Ming Yeh Lee, D. Wade Clapp, Helmut Hanenberg, Beth Levine

Fanconi anemia (FA) pathway genes are important tumor suppressors whose best-characterized function is repair of damaged nuclear DNA. Here, we describe an essential role for FA genes in two forms of selective autophagy. Genetic deletion of Fancc blocks the autophagic clearance of viruses (virophagy) and increases susceptibility to lethal viral encephalitis. Fanconi anemia complementation group C (FANCC) protein interacts with Parkin, is required in vitro and in vivo for clearance of damaged mitochondria, and decreases mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production and inflammasome activation. The mitophagy function of FANCC is genetically distinct from its role in genomic DNA damage repair. Moreover, additional genes in the FA pathway, including FANCA, FANCF, FANCL, FANCD2, BRCA1, and BRCA2, are required for mitophagy. Thus, members of the FA pathway represent a previously undescribed class of selective autophagy genes that function in immunity and organellar homeostasis. These findings have implications for understanding the pathogenesis of FA and cancers associated with mutations in FA genes.

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