Science|調控分子伴侶介導的自噬有助開發幹細胞再生療法

2020-09-12 BioArt

責編 | 兮

胚胎幹細胞 (Embryonic Stem Cells, ES Cells)具有在體外培養時的無限增殖和自我更新的能力，同時也保留了在重新植入體內後可分化為機體中幾乎所有細胞類型的潛力。由於其所擁有的這種多潛能性，胚胎幹細胞為人們研究哺乳動物的發育過程提供了一個非常好的系統， 也為治療各種人類疾病提供了一個光明的前景。然而，幹細胞是如何維持其多潛能性的，到現在為止，仍然不太清楚。在哺乳動物細胞中，存在一種稱為分子伴侶蛋白介導的自噬 (Chaperone-Mediated Autophagy, CMA), 與其他真核生物中保守存在的自噬類型相比，到目前為止，CMA僅在哺乳動物中得到證明。CMA能夠將一些細胞質中的蛋白靶向溶酶體進行降解，這種選擇性地降解靶蛋白允許其參與調節細胞內的各種生理過程。然而，CMA是如何被調控的和其生理功能到現在仍知之甚少。

近日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院楊小魯教授領導的研究小組在Science雜誌上發文題為Chaperone-mediated autophagy regulates the pluripotency of embryonic stem cells，揭示了分子伴侶蛋白介導的自噬在調節胚胎幹細胞的自我更新和分化中的重要作用。

作者發現，維持幹細胞多潛能性重要的轉錄因子Oct4和Sox2能夠抑制伴侶蛋白介導的自噬直至分化開始，低CMA活性可促進胚胎幹細胞的自我更新，而其活性上調可促進分化。分子機制上，CMA能夠通過選擇性地降解異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2，並進而降低細胞內α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, αKG）的水平來削弱幹細胞的自我更新，α-酮戊二酸是細胞內各種組蛋白和DNA脫甲基酶的重要調節因子，而這些酶對於幹細胞多潛能性起著非常重要的調控作用。這些發現表明CMA介導了幹細胞核心多潛能性相關轉錄因子對代謝的調控，並進而影響了幹細胞內的表觀遺傳修飾，從而控制了幹細胞在自我更新與分化之間的平衡。（圖1）。

圖1：代謝-表觀遺傳-轉錄控制胚胎幹細胞的分化（來自DOI: 10.1126/science.abd1431）

為了研究CMA在ES細胞中的作用，作者首先檢測了幹細胞中CMA的活性，發現Oct4和的Sox2轉錄抑制了CMA的限速酶基因Lamp2a ，從而使CMA的活性在正常的幹細胞中保持在較低的水平，低水平的CMA對於維持ES細胞的自我更新至關重要。在分化起始後，由於Oct4 和Sox2表達的減少，ES細胞開始上調CMA，CMA 水平升高會抑制ES細胞的多潛能性並促進幹細胞的分化。

在建立起CMA在調節ES細胞多潛能性中的作用之後， 作者進一步研究了其調控的分子機制。通過代謝組學等手段分析，作者發現在ES細胞中下調CMA能夠顯著地升高細胞內代謝物αKG的水平。隨後他們發現，在參與KG代謝的各種酶中，TCA循環中的異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2是主要的CMA靶標。作者進一步通過遺傳操作等各種實驗方法證實了IDH1和IDH2在CMA的下遊起作用，並且外源添加的KG能夠調節CMA或者IDH1/2所介導的多潛能因子和組蛋白修飾的改變，並且KG能夠部分回復CMA所削弱的幹細胞多潛能性。

總之，這些發現首次揭示了CMA在功能上如何把幹細胞多潛能性相關的重要轉錄因子與TCA循環代謝聯繫在一起，並如何影響胚胎幹細胞內組蛋白的表觀遺傳修飾和調控其細胞命運決定。該發現是幹細胞，自噬和代謝領域的一個重要的概念性進展。此外，在過去的十年中，基於幹細胞的再生醫學療法的發展迅速增長，此前的研究表明幹細胞療法不僅可以修復受損的各種組織，在實體器官移植中也可以替換細胞，甚至在某些情況下還可以用於神經系統疾病的治療。這項工作表明，在幹細胞中，伴侶蛋白介導的自噬和相關的代謝物有望成為修復或再生受損細胞和器官的新治療靶標。

此外，同期Science也同時發表了由牛津大學Anna Katharina Simon教授撰寫的題為 Fine-tuning stemness 的Perspective， 進一步介紹了這個工作的重要性。Simon教授說：「在胚胎幹細胞 （ES Cells）中，現在大家仍不完全了解這些早期幹細胞是如何維持無限增殖並保持多潛能性的，這項在幹細胞中的關於伴侶蛋白介導的自噬研究為我們理解幹細胞維持其多潛能性過程中的轉錄和代謝調控之間的關係添加了一個重要的缺失部分。通過選擇性地促進靶蛋白的降解，CMA有可能成為微調ES細胞乾性和分化命運決定的工具。從進化的角度來看，促進組織分化和建立獨特的細胞功能是機體的重要特徵。此研究提示，通過改變細胞中代謝物α-酮戊二酸與琥珀酸的比例有可能是一種旨在促進或抑制幹細胞自我更新或分化的有效藥理幹預措施，因此，它能夠廣泛應用於從移植到細胞再生等各種再生醫學中。」

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院楊小魯教授為這篇文章的通訊作者，博士後許毅為第一作者。另外，普林斯頓大學的Joshua D. Rabinowitz教授與Juan C. García-Cañaveras博士, 賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Ian A. Blair教授, Lili Guo博士, 張楊博士, 闞夢沅博士和博士研究生於思翔都為本研究提供了重要的幫助。

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賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院楊小魯教授的實驗室研究幹細胞的自我更新與分化，癌症生物學與腫瘤抑制機制, 和神經退行性疾病(包括阿爾茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化症)的發病機理與治療方法。歡迎通過已發表文章和實驗室網站了解更多信息：

Science 369: 397-403 (2020)

Nature Communications 11: 348 (2020)

Nature Communications 10: 1495 (2019)

Nature Communications 9: 4683 (2018)

Nature Communications 9: 1223 (2018)

Cell Reports 18: 3143-3154 (2017)

Molecular Cell 55: 15-30 (2014) (Cover article)

Nature 493: 689-93 (2013)

Nature Cell Biology 15: 991-1000 (2013) (Cover article)

Nature Cell Biology 13: 310-6 (2011) (Cover article)

Molecular Cell 37: 668-78 (2010) (Cover article)

Cell 133: 415-26 (2008)

Molecular Cell 31: 415-21 (2008)

https://www.med.upenn.edu/apps/faculty/index.php/g275/p20138

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原文連結：


https://science.sciencemag.org/content/369/6502/397

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