中國科學家揭示調節T細胞衰竭的關鍵激酶

　　內源性或轉移的細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫的基本介質，持續的抗原暴露會使T細胞逐漸變成衰竭狀態。了解如何防止T細胞衰竭，從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學中最緊迫的問題之一。

　　造血祖細胞激酶1（HPK1）是一種免疫抑制調節激酶，也是一種T細胞受體（TCR）的負調節因子，會破壞TCR信號複合體的穩定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多種細胞的免疫功能，而滅活其結構域足以引發抗腫瘤免疫反應效應。研究表明，HPK1是極為重要的腫瘤免疫治療候選靶點。

　　2020年8月28日，清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作，揭示了HPK1介導T細胞功能障礙，並且是T細胞免疫療法的藥物靶標，相關成果「Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies」發表在Cancer cell上。

　　在之前的研究中，研究人員已經證實，在25種不同類型癌症的腫瘤浸潤性T細胞中，抑制性PDCD1（編碼PD-1）受體和MAP4K1（編碼HPK1）之間存在強烈的正相關關係。通過進一步檢測MAP4K1與腫瘤浸潤性T細胞中的其他抑制性受體的相關性發現，不同癌症患者的MAP4K1與T細胞衰竭信號（CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3）呈正相關，而檢測患者腫瘤標本中抑制受體和HPK1的蛋白表達時也發現衰竭T細胞中HPK1表達上調。這些結果證實了HPK1與腫瘤浸潤性T細胞耗竭呈正相關，提示HPK1可能是調節T細胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應的關鍵激酶。進一步研究發現，MAP4K1缺失的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）不僅能減少衰竭，而且具有較強的抗腫瘤活性，HPK1-Blimp1軸可驅動CD8+直到耗盡，敲除MAP4K1的CAR-T細胞對腫瘤細胞的毒性顯著增強。

　　綜上，遺傳敲除、藥理學抑制或蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）介導的HPK1降解在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T細胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T細胞中遺傳敲除PD-1更有效。改善T細胞衰竭和增強效應子功能是增進免疫療法的有效策略。因此，開發HPK1抑制劑或通過PROTACs降解HPK1可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。