原來T細胞也會「衰老」,中國科學家揭示調節T細胞衰竭的關鍵激酶

2021-01-20 生物探索
內源性或轉移的細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫的基本介質，持續的抗原暴露會使T細胞逐漸變成衰竭狀態。了解如何防止T細胞衰竭，從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學中最緊迫的問題之一。
造血祖細胞激酶1（HPK1）是一種免疫抑制調節激酶，也是一種T細胞受體（TCR）的負調節因子，會破壞TCR信號複合體的穩定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多種細胞的免疫功能，而滅活其結構域足以引發抗腫瘤免疫反應效應。這表明，HPK1是一個很有前途的腫瘤免疫治療的候選靶點。2020年8月28日，清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作, 揭示了HPK1介導T細胞功能障礙，並且是T細胞免疫療法的藥物靶標。相關成果發表在《Cancer cell》上。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001
在之前的研究中，研究人員已經證實，在25種不同類型癌症的腫瘤浸潤性T細胞中，抑制性PDCD1（編碼PD-1）受體和MAP4K1（編碼HPK1）之間存在強烈的正相關關係。現通過進一步檢測MAP4K1與腫瘤浸潤性T細胞中的其他抑制性受體的相關性發現，不同癌症患者的MAP4K1與T細胞衰竭信號（CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3）呈正相關，而檢測患者腫瘤標本中抑制受體和HPK1的蛋白表達時也發現衰竭T細胞中HPK1表達上調。這些結果證實了HPK1與腫瘤浸潤性T細胞耗竭呈正相關，提示HPK1可能是調節T細胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應的關鍵激酶。

不同癌症患者的MAP4K1表達及與T細胞衰竭信號相關性為了進一步驗證HPK1對T細胞的抗腫瘤活性或腫瘤細胞生長的影響，研究人員檢測了HPK1在腫瘤細胞中的表達，發現HPK1在腫瘤細胞中很少表達。研究人員採用B16OVA模型，發現與野生小鼠相比，MAP4K1細胞中OVA特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的數量增加，MAP4K1缺陷小鼠表現出脫顆粒標記物CD107a的表達增加，並在佛波醇PMA和離子黴素刺激下產生更多的顆粒酶B和幹擾素-g（IFN-g）。因此， MAP4K1缺失的CD8+TILs不僅能減少衰竭，而且具有較強的抗腫瘤活性。之後研究人員進行相關機制研究，發現HPK1-Blimp1軸可驅動CD8+直到耗盡。研究人員先分析了腫瘤浸潤性T細胞的RNA序列數據，發現HPK1基因敲除引起共抑制受體（如PDCD1、HAVCR2、LAG-3和CTLA-4）和凋亡相關基因（如ANXA1、FAS、BCL2L2、CASP3、CASP1和CASP4）的下調，細胞周期相關基因的上調（例如，GADD45B、CDKN2A、CDK2、CCNB1、MAD1L1、TFDP1、CDC25B和CDC25C），而小鼠體內蛋白表達水平也證實了該結果。此外，在黑色素瘤患者中，PRDM1（編碼Blimp 1）和TOX與MAP4K1呈顯著正相關。先前的研究證明，HPK1作為一種關鍵的TCR近端激酶發揮作用，其通過陽性細胞調節腫瘤浸潤性T細胞衰竭Blimp1表達對T細胞活化進行調控，而本研究中的一系列實驗也證實了這一結果。

HPK1-Blimp1軸及HPK1與其他信號通路之間的相互作用
之後，研究人員進一步探討了HPK1對嵌合抗原受體（CAR-T）細胞功能的影響。他們發現，與敲除了PD-1的 CAR-T細胞相比, 敲除MAP4K1的 CAR-T細胞對腫瘤細胞的毒性顯著增強。接下來，研究人員採用患者衍生的MM NSG小鼠模型，評估MAP4K1敲除的CAR-T細胞的臨床前療效和安全性。結果顯示，與對照組相比，在體外培養的第7天，MAP4K1敲除的B細胞成熟抗原CAR-T細胞中TOX和GATA3的表達降低，TCF1的表達增加。此外，其可顯著抑制腫瘤生長並延長小鼠存活期。與對照組相比，這種細胞顯著產生的並不是更高的IL-6，而是更高的IFN-g和更少的IL-15，而且毒性更小。這些結果表明，敲除MAP4K1的CAR-T細胞明顯地平衡了安全性和有效性。

鑑於以上實驗結果，研究人員開發了一系列HPK1的小分子抑制劑，最終發現ZYF0033對IC50小於10 nm的HPK1顯示出良好的效價。在毒性研究中，ZYF0033也凸顯出了較大的優勢。在小鼠模型中， ZYF0033抑制腫瘤生長並導致腫瘤內DC、NK細胞和CD107A+CD8+T細胞浸潤增加，但減少了調節性T細胞、PD-1+CD8+T細胞、TIM-3+CD8+T細胞和LAG3+CD8+T細胞的浸潤。隨後的藥物化學優化開發出了蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）試劑SS47並進行了一系列的實驗驗證了其安全性和有效性。總結而言，遺傳敲除、藥理學抑制或PROTAC介導的HPK1降解在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T細胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T細胞中遺傳敲除PD-1更有效。改善T細胞衰竭和增強效應子功能是增進免疫療法的有效策略。因此，開發HPK1抑制劑或通過PROTACs降解HPK1可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。

參考資料：

[1] Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies

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