以T細胞為基礎的細胞療法是癌症過繼免疫治療方案中有前景的新方法(Waldman et al., 2020)。雖然靶向CD19的嵌合抗原受體（CARs）在血液惡性腫瘤中介導了有效的抗腫瘤應答。然而，在許多方面，CAR-T細胞和其他形式的過繼性T細胞轉移方案（ACT）仍處於早期階段。臨床試驗已經充分證實早期T細胞障礙是限制T細胞療法抗腫瘤功效的主要因素，因此，找到在腫瘤微環境（TME）中調控T細胞功能障礙的關鍵信號通路，通過調控影響T細胞功能障礙的信號通路改善T細胞的功能，從而增強其抗腫瘤作用，是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵(Fraietta et al., 2018; Mann and Kaech, 2019)。
造血祖細胞激酶1(HPK1)是目前已知的對T細胞功能具有關鍵調控作用的激酶，然而，它是否可以調控T細胞的分化以及發揮作用的分子機制現在並不清楚(Sawasdikosol et al., 2012)。在T細胞表面受體（TCR）被激活後，胞漿中的HPK1會募集到細胞膜表面，與不同的銜接蛋白結合，從而參與對不同信號通路及轉錄因子的調控(Boomer and Tan, 2005)。那麼，調控T細胞的衰竭的關鍵轉錄因子有哪些？HPK1是否調控這些轉錄因子的表達？HPK1是否通過調控T細胞衰竭影響了機體的抗腫瘤免疫效應？
2020年8月28日，清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作在Cancer Cell雜誌上發表文章Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies，該工作證實了造血祖細胞激酶1可成為T細胞免疫療法的藥物熱門研發靶點，此類小分子在感染性疾病的臨床探索奠定了理論基礎。
基於上述問題，本論文首先證明了HPK1的表達水平與病人腫瘤浸潤T細胞衰竭正相關性，以及HPK1表達與癌症患者較差生存率之間的負相關性。
接下來，通過對小鼠B16腫瘤浸潤的各種免疫細胞進行了分析研究，確定了T細胞為HPK1抗腫瘤功能的主要效應靶細胞，HPK1是調控腫瘤浸潤T細胞功能的關鍵激酶。通過對WT和MAP4K1KO腫瘤浸潤T細胞的轉錄和蛋白表達譜分析，發現Blimp1是 HPK1調控T細胞功能的靶基因，且HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸介導腫瘤浸潤T功能障礙（Th1無反應，活化誘導T細胞死亡（AICD）、衰竭）。
基於機制研究，本論文探索了基因編輯技術在CAR-T細胞療法的應用，尤其探討了HPK1對CAR-T細胞功能的調控，在CD19+，Her2+及BCMA+腫瘤模型中發現與WT或PD-1敲除的CAR-T細胞相比，HPK1敲除的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤效應:細胞耗竭程度降低、更低的毒性、更長的持續性、增加的浸潤性。
在確定了HPK1在調控T細胞抗腫瘤反應中的作用後，因為HPK1可以負向調控DC細胞和B細胞的功能，因此通過發展針對HPK1的小分子抑制劑又可能調節不同的免疫群，有可能產生協同抗腫瘤效應。基於這些原因，本論文篩選和驗證了活性很高的HPK1小分子抑制劑及其相應的PROTACs，並發現HPK1激酶小分子抑制劑及靶向HPK1的PROTACs可通過提高小鼠的抗腫瘤免疫反應，從而大大抑制腫瘤的生長。
本論文工作首先對HPK1調控T細胞衰竭及其相關機制進行了全面的研究。首次提出了HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸調控T細胞的功能，並研發篩選出了HPK1激酶小分子抑制劑及其相應的PROTACs，並闡明了HPK1是調控 CAR-T細胞療效的關鍵激酶，且利用Crispr/Cas9技術製備的CD19 HPK1KOCAR-T細胞已經開始用於臨床試驗(NCT04037566)，這是全球第二個通過基因編輯提高T細胞功能的臨床探索（第一個是通過敲除T細胞的PD-1開展的臨床研究）。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001