理論物理學家李·斯莫林（Lee Smolin），在他2006年頗有爭議的著作《物理學的麻煩：弦論的興起，科學的衰落以及下一步》中指出「理論物理學中的五個大問題」。
量子引力問題：將廣義相對論和量子理論結合成一個可以聲稱是自然的完整理論的單一理論。量子力學的基本問題：解決量子力學基礎中的問題，方法是通過理解現有的理論或發明一種有意義的新理論。粒子和力的統一：確定各種粒子和力是否可以在將它們全部解釋為單個基本實體的表現的理論中統一。微調問題：解釋自然界中如何選擇粒子物理學標準模型中的自由常數。宇宙奧秘的問題：解釋暗物質和暗能量。或者，如果它們不存在，就要確定引力在大尺度上是如何和為什麼被改變的。更籠統地說，解釋為什麼宇宙學標準模型的常數（包括暗能量）具有它們所具有的值。物理問題1：量子引力問題
量子引力是理論物理學的努力，旨在創建一個包括廣義相對論和粒子物理學標準模型的理論。當前，這兩種理論描述了不同的自然尺度，並試圖探索它們重疊的尺度，這些結果並不十分有意義，例如引力（或時空曲率）變得無限大。（畢竟，物理學家從來沒有看到自然界中真正的無限，也不想！）
物理問題2：量子力學的基本問題
理解量子物理學的一個問題是所涉及的潛在物理機制是什麼。量子物理學中有很多解釋，如經典的哥本哈根解釋，休·埃弗雷特二世的有爭議的「多世界的解釋」，以及更具爭議性的解釋，例如「參與性人類原理」。這些解釋中出現的問題圍繞著實際上導致量子波函數崩潰的原因。
大多數從事量子場理論研究的現代物理學家不再認為這些解釋問題是相關的。對許多人來說，退相干的原理就是解釋——與環境的相互作用導致量子崩塌。更重要的是，物理學家能夠解方程、做實驗和實踐物理，而不需要解決基本面上到底發生了什麼的問題。
物理問題3：粒子和力的統一
物理學有四個基本力，而粒子物理學的標準模型僅包含其中三個（電磁，強核力和弱核力）。引力未包含在標準模型中。試圖創建一種將這四個力統一為統一場論的理論是理論物理學的主要目標。
由於粒子物理學的標準模型是量子場論，因此任何統一都必須包括引力作為量子場論，這意味著解決問題3與解決問題1有關。
另外，粒子物理學的標準模型顯示了許多不同的粒子——總共18個基本粒子。許多物理學家認為，自然的基本理論應具有統一這些粒子的某種方法，因此可以用更基本的術語來描述它們。例如，弦理論是這些方法中定義最明確的一種，它預測所有粒子都是基本的能量線或弦的不同振動模式。
物理問題4：宇宙微調問題
理論物理模型是一個數學框架，為了進行預測，需要設置某些參數。在粒子物理學的標準模型中，參數由理論預測的18個粒子表示，這意味著參數是通過觀察來測量的。
但是，一些物理學家認為，該理論的基本物理原理應獨立於測量而確定這些參數。這激發了過去人們對統一場論的極大熱情，並引發了愛因斯坦的著名問題：「上帝創造宇宙時，他有什麼選擇嗎？」宇宙的屬性是否會固有地設置宇宙的形式，因為如果表單的形式不同，這些屬性就不會起作用？
對此的答案似乎強烈地傾向於這樣一個想法，即不僅可以創建一個宇宙，而且存在各種各樣的基礎理論（或同一理論的不同變體，基於不同的物理參數，原始的能量狀態等），而我們的宇宙只是這些可能的宇宙之一。
在這種情況下，問題就變成了為什麼我們的宇宙具有如此精細的屬性以允許存在生命。這個問題稱為微調問題，它促使一些物理學家轉向人為原理進行解釋，該解釋表明我們的宇宙具有它所具有的性質，因為如果它具有不同的性質，我們就不會在這裡問這個問題。
物理問題5：宇宙學謎題
宇宙仍然有許多謎團，但是大多數煩惱物理學家都是暗物質和暗能量。這種物質和能量是通過其引力影響來檢測的，但無法直接觀察到，因此物理學家仍在努力弄清楚它們是什麼。儘管如此，一些物理學家已經提出了關於這些引力影響的替代解釋，它們不需要新形式的物質和能量，但是這些替代對於大多數物理學家來說並不受歡迎。