新中國疫苗研製70年回顧 感謝這些疫苗的救命之恩

從尼安德特人到智人再到現代人類數百萬年間,人類一路打怪升級最終擁有了無與倫比的文明與光輝燦爛的文化

其間,無數次的幾近消亡讓我們得以支撐到現代社會而此時我們能做的便是為它獻上我們的膝蓋以謝70億人的救命之恩它就是疫苗。

日前,中國生物董事長楊曉明在《中國生物製品學雜誌》刊發文章《新中國疫苗研製70年回顧》

中國生物已走過百年徵程

新中國成立70年來

中國生物製品事業更是進入發展黃金期

讓我們一起回顧這些重大創新突破

人類發展進程中,傳染病始終是威脅人類健康安全的重大隱患,是人類面臨的嚴峻挑戰。從肆虐人類的天花、脊髓灰質炎、鼠疫、霍亂、結核等烈性傳染病,到非典型肺炎(SARS)、高致病性禽流感(H5N1)、甲型H1N1流感大流行、中東呼吸症候群(MER-S)、人感染H7N9禽流感等各種新舊傳染病此起彼伏。

為應對來勢兇猛已知未知的天敵,新中國成立以來,一代又一代科研人員前赴後繼不斷地攻克技術難關,創造了一個又一個奇蹟,疫苗研發能力與技術創新水平隨著人類健康事業得到快速的進步和發展,疫苗品種和數量大幅度增加,產品質量大幅提升,疫苗產業得到了前所未有的發展壯大,良好的發展格局為推進健康中國建設打下了夯實的基礎。

菌毒株及研製的疫苗

新中國成立以來,隨著科學技術的進步,我國不斷分離自己的菌毒株,利用變更宿主、交替傳代、改變選育條件,使我國自己選育的菌毒株免疫原性好、遺傳性穩定、安全且適於長期穩定規模化生產,為預防控制及消滅傳染病發揮了巨大的作用。

01

天花減毒活疫苗

1926年,我國北平天壇防疫處第三科痘苗股負責人齊長慶從北平傳染病醫院1名天花患者身上分離並傳代減毒,獲得 「痘苗病毒天壇株」。解放後,用該毒株痘苗病毒製備的天花疫苗免疫效果及安全性均良好,為我國預防和維持無天花發揮了關鍵作用。

1980年春,84歲的齊長慶在圖書館

02

霍亂疫苗

20世紀50年代,中國藥品生物製品檢定所從我國本土分離的霍亂菌株中選出2株:1株稻葉型,1株小川型,用於霍亂疫苗生產。03

森林腦炎滅活疫苗

1952年,中國醫科大學衛生流行病組從吉林省臨江鎮三岔子森林腦炎死亡患者張某腦組織分離得到森林腦炎毒株,稱為「森張」毒株。1953年長春生物製品研究所(簡稱長春所)採用該毒株開展森林腦炎疫苗的研發工作,1967年成功研製地鼠腎原代細胞森林腦炎疫苗,1969年森林腦炎疫苗開始規模推廣應用,2004年成功研製具有完全自主智慧財產權的森林腦炎新型疫苗,實現了產品更新換代,新型疫苗的研製成功為我國森林腦炎的預防發揮了巨大作用。2006年,國家將森林腦炎新型疫苗列為國家戰略儲備疫苗。長春所是國內生產森林腦炎疫苗唯一的企業。

04

斑疹傷寒疫苗

1957年,我國學者在蘭州分離1株普氏斑疹立克次體,命名為「蘭株」,經國家鑑定列為疫苗生產用毒株之一。自1966年始,斑疹傷寒疫苗由蘭州所和成都生物製品研究所(簡稱成都所)生產,1986年該疫苗停止生產。

05

卡介苗

我國在50年代均採用丹麥823株生產卡介苗。經臨床觀察,於1993年在全國統一推行免疫原性好、接種後不良反應率低的上海D2株為我國唯一的生產用卡介苗菌株。1990年,卡介苗給藥途徑由皮上劃痕法改為皮內注射。

06

百日咳疫苗

1957年,經北京所和蘭州所分離並選育,獲得了抗原性穩定的優良菌株(CS)。該菌株含有1、2、3血清型凝集原,並能在液體培養基中產生大量FHA和PT保護性抗原,之後該菌株用於無細胞百日咳疫苗規模化生產。

07

炭疽活疫苗

1958年,我國學者從患炭疽的驢體內分離的強毒菌株A16,經減毒培養獲得無莢膜水腫型A16R減毒株。後經蘭州所進行了全面檢定,包括多種動物安全性和免疫效力試驗,1962年,該毒株用於生產A16R人用炭疽活疫苗。

08

脊髓灰質炎減毒活疫苗

1967年,中國醫學科學院醫學生物學研究所對從健康兒童糞便中分離出的4株Ⅲ型脊灰野毒株進行毒種選育試驗,1969年成功選育出的Ⅲ2型減毒株,命名為中Ⅲ2株。1971年,衛生部正式批准中Ⅲ2株用於疫苗生產。2015年11月,北京所生產包含SabinⅠ型 + Ⅲ型、液體劑型的二價脊髓灰質炎減毒活疫苗。

09

麻疹減毒活疫苗

1960年,上海所從上海1名2歲麻疹患兒血液中分離出麻疹病毒,於1965年研製成功麻疹減毒活疫苗,該製品僅比世界第1支麻疹疫苗晚3年。

10

風疹減毒活疫苗

1979年,北京所從1名典型的風疹病例6歲女孩李某咽拭子分離出風疹病毒,經細胞培養減毒,1984年獲得BRDⅡ風疹減毒株。1990年進行凍幹疫苗的研製,1993年獲生產文號,1994年風疹疫苗開始大量供應市場。

11

腮腺炎減毒活疫苗

1979年,上海所從JL樣病毒疫苗中分離出腮腺炎S79病毒株,在CEC上傳2代,北京所使用S79株進行腮腺炎減毒活疫苗生產工藝的研究,1993年獲得試生產文號。臨床研究結果表明,疫苗具有良好的安全性和免疫原性,該疫苗於1997年獲正式生產文號。

12

腦膜炎球菌多糖疫苗和結合疫苗

我國A群流腦多糖疫苗於1980年研製成功,其生產任務主要由武漢所承擔。

A+C腦膜炎球菌二價多糖疫苗於2000年由蘭州所研製成功。

ACYW135群四價腦膜炎球菌多糖疫苗於2006年上市。

A+C多糖蛋白結合疫苗於2006年研製成功。

A+C群腦膜炎球菌(結合)、b型流感嗜血桿菌(結合)聯合疫苗於2014年研製成功。

多糖疫苗和多糖蛋白結合疫苗的應用,有效地降低了腦脊髓膜炎的發病率,對由A、C、W135和Y群腦膜炎奈瑟菌引發的感染起到了預防作用。

13

腎症候群出血熱疫苗

我國共分離出5種腎症候群出血熱毒株。我國自主分離的毒株研製的腎症候群出血熱疫苗有沙鼠腎原代細胞疫苗、地鼠腎原代細胞疫苗、乳小鼠純化疫苗及Vero細胞純化疫苗等。目前上市應用的疫苗均為全病毒滅活疫苗。

14

A型肝炎減毒活疫苗和滅活疫苗

我國於20世紀80年代分離了4株A型肝炎毒株,並利用分離的毒株進行A型肝炎減毒活疫苗的研製,1992年獲得了新藥證書和試生產文號,1996年獲得正式生產文號,2002年A型肝炎滅活疫苗獲批上市。

15

水痘減毒活疫苗

1984年,北京所從1名4歲水痘患兒的水痘液中分離獲得水痘病毒,在2BS細胞中傳代減毒,獲得VZV84-7株病毒,後用該毒株進行凍幹疫苗研製,於2009年獲新藥證書和生產批准文號。

16

口服輪狀病毒活疫苗

1985年,蘭州所將分離自腹瀉新生羔羊腸內容物的羊輪狀病毒繼續在新生小牛腎細胞傳代,適應株命名為蘭州羔羊輪狀病毒(LLR株)。蘭州所利用LLR株開發生產了口服輪狀病毒活疫苗,該製品自2001年上市以來已累計接種3000多萬劑,對重症腹瀉的保護率達90%以上。

輪狀病毒

17

人用狂犬病疫苗

我國使用的擁有自主智慧財產權的狂犬病疫苗毒株主要有2種,aG株和CTN-1株。1984年,WHO狂犬病專家委員會將CTN-1株列為可用於生產疫苗的病毒株。2005年,WHO狂犬病專家委員會再次確認該毒株為符合要求的狂犬病疫苗生產用疫苗株。目前國內很多廠家均使用CTN-1株生產Vero細胞狂犬病疫苗。2014年,成都康華生物製品有限公司使用CTN-1株研製的人二倍體細胞狂犬病疫苗(HDCV)獲批上市。

18

肺炎球菌多糖疫苗和結合疫苗

國內生產的23價肺炎球菌多糖疫苗生產用菌株包含23種常見的肺炎球菌血清型。2007年,成都所生產的23價肺炎球菌多糖疫苗上市。截至目前,國內共有3家企業獲得23價肺炎球菌多糖疫苗生產文號。

19

b型流感嗜血桿菌結合疫苗

20世紀末,在美國NIH的Robbins 博士的大力支持下,蘭州所於2000年在國內率先研製出Hib 多糖-蛋白結合疫苗,該疫苗在2003年完成相關的臨床試驗,並獲準生產。我國政府為了感謝 Robbins 博士對中國生物製品事業的無私奉獻,授予他2009年度「中華人民共和國友誼獎」。

20

痢疾疫苗

我國科學家以T32株為基礎,通過不同技術手段構建了多株雙價或多價減毒口服痢疾活疫苗,其中由蘭州所研製的口服雙價痢疾活疫苗FS,構建了同時表達福氏2a和宋內菌的雙價疫苗候選株,實現國際首創。FS株疫苗於1996年獲得新藥證書和試生產文號並上市使用,填補了世界預防醫學研究的一項空白。

21

EV71滅活疫苗

目前手足口病(HFMD)疫苗的研製主要集中在EV71單價疫苗研究上,處於研發和生產階段的EV71疫苗包括全病毒滅活疫苗、病毒樣顆粒(VLP)疫苗、DNA疫苗、亞單位疫苗以及減毒活疫苗,其中全病毒滅活疫苗、VLP疫苗研發最為迅速。EV71 HFMD疫苗是中國領先研發的創新型疫苗,全球第1支HFMD滅活疫苗在中國率先上市。

2017年,中國生物研究院自主研發、武漢公司生產的國家一類新藥腸道病毒EV71型滅活疫苗上市。

22

乙型腦炎減毒活疫苗

主要包括P3株和SA14-14-2減毒株兩種毒株。其中,SA14-14-2株乙腦減毒活疫苗為我國獨創。該疫苗是我國第一個獲得WHO預認證的疫苗產品,除在國內大規模應用外,近年來已出口韓國、尼泊爾、印度、泰國等國家,年出口量超過 3000萬劑,為流行地區或國家的乙腦疫情控制發揮了重要作用。

23

傷寒Vi多糖疫苗

我國傷寒疫苗品種有滅活疫苗和組分疫苗。1990年,中國食品藥品檢定研究院聯合中國生物技術股份有限公司旗下6家生物製品研究所成立傷寒Vi多糖疫苗研製協作組,於1992年成功研製出質優價廉的傷寒Vi多糖疫苗。

細 胞 基 質

與疫苗研究和生產相伴而行,中國科技工作者研究建立了病毒類疫苗所用的細胞基質。

01

原代細胞

將新鮮動物組織剪碎、消化、分散後,在適當條件下進行培養的細胞為原代細胞。

02

二倍體細胞

人二倍體細胞是指來源於正常人體組織,並且能在體外進行有限傳代培養的細胞。

03

傳代細胞

傳代細胞是指能夠無限繁殖傳代培養的細胞系。我國常用的傳代細胞有Vero細胞、CHO細胞、Sf9昆蟲細胞。

疫苗生產工藝

近30年來,隨著病原體、細胞或工程菌規模化培養技術、疫苗抗原製備、提取與純化技術及後加工技術的發展,使疫苗的品種、數量、質量及控制等得到飛躍發展。

01

培養基的持續改進

1960年,中國藥品生物製品檢定所研製了「生檢No.1膽鹽」和「生檢No.2膽鹽」產品,其各項指標均達到國際同類產品先進水平。1976～1981年期間,我國研製成功了100多種乾燥培養基,在多種製品研發過程中得到廣泛應用。無血清培養基的使用,使生產的疫苗更安全、產量更高、成本更低。

02

深層培養技術的開發

深層培養技術使細菌類疫苗質量全面提升,產量大幅增加。以百日咳疫苗為例,其深層培養是20世紀70年代中期開始的,至2004年,武漢所無細胞百日咳桿菌培養規模達到5噸,極大地提高了細菌的培養效率。

03

細胞培養技術的進步使多種病毒類疫苗開發成功

20世紀50年代,我國採用單層細胞培養方法和轉瓶培養方法用於脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、痘苗、乙型腦炎疫苗和狂犬病疫苗等研發和生產。進入新世紀以來,生物反應器微載體懸浮培養和片狀載體培養工藝及生物反應器懸浮培養技術和搖床技術的應用,極大地提高了哺乳動物細胞基質的培養能力,進而提高了病毒類疫苗的規模生產能力和質量。

04

規模化提取與純化抗原技術得到快速發展

疫苗的純化過程是指通過不同的方法,如離心、澄清過濾、超濾、鹽析、層析等去除不需要的雜質,將目的產物如細菌/病毒本身或亞單位等成分從培養物中分離出來,從而最終得到高純度的疫苗有效成分。

05

冷凍乾燥技術使疫苗的有效期延長

應用冷凍乾燥(簡稱凍幹)技術製備的疫苗有卡介苗、牛痘苗、麻疹疫苗、黃熱病疫苗、狂犬病疫苗、痢疾疫苗、鼠疫疫苗等。如液體卡介苗的有效期為1個月,凍幹卡介苗則可達1年。

06

基因工程技術使疫苗更新換代

基因重組B肝疫苗是我國第一個成功使用基因工程技術改造和替代傳統疫苗的典範。我國於1995年引進美國Merck公司的重組釀酒酵母B肝疫苗生產工藝,由北京生所和深圳康泰生物製品股份有限公司生產,2004年由大連漢信生物製藥有限公司研發的重組漢遜酵母B肝疫苗獲批上市。

獨 創 疫 苗

我國科學家在開拓創新中不斷超越自我,研製成功了多種中國獨創疫苗。

01

乙型腦炎減毒活疫苗

詳見「菌毒株及研製的疫苗」部分第22項。

02

痢疾疫苗

詳見「菌毒株及研製的疫苗」部分第20項。

03

人用大流行流感疫苗

大流行流感主要由流行於禽、豬等其他物種之間的流感病毒(H5N1、H1N1、H7N9)傳染給人造成。。2007年,國內首家人用大流行流感(H5N1型)疫苗獲批上市。2009年,我國首創的甲型H1N1大流行流感疫苗的應用,成功預防了甲型H1N1流感的流行,取得了良好的社會效益。

04

幽門螺桿菌(Hp)疫苗

第三軍醫大學和安徽蕪湖康衛生物科技有限公司從1995年起開展Hp基因工程疫苗的研究。2009年,我國自主研製的口服重組Hp疫苗獲國家食品藥品監督管理局頒布的原創1.1類新藥證書,成為世界上首個獲批的Hp疫苗。

05

戊型肝炎疫苗

全球第1支HE疫苗(p239疫苗)於2012年10月在我國上市,該產品的應用是全球戊肝防控歷史性的突破,2019年該疫苗已獲批在美國進行臨床試驗。

06

Sabin IPV滅活疫苗

2015年7月,由中國醫學科學院醫學生物學研究所自主研發的全球首個Sabin IPV正式投入市場,Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗是我國也是全球首個採用現行脊髓灰質炎減毒活疫苗生產毒株(Sabin株)生產的。自2015年上市以來,Sabin IPV疫苗生產企業已向市場投入約8000萬人份的Sabin IPV疫苗,市售疫苗具有良好的安全性和免疫原性。

07

HFMD疫苗

詳見「菌毒株及研製的疫苗」部分第21項。

08

伊波拉疫苗

由軍事醫學研究院生物工程研究所與康希諾生物股份公司聯合開發的伊波拉疫苗(Ad5-EBOV)2017年獲得批准註冊,該疫苗為全球首創。觀察結果顯示,疫苗具有良好的安全性,接種疫苗最常見的反應為注射部位疼痛,疫苗相關不良反應低於rVSV-ZEBOV疫苗。

09

腎症候群出血熱疫苗

我國用細胞培養方法研製成功的腎症候群出血熱疫苗是世界獨創疫苗,其所用的細胞基質有沙鼠腎原代細胞、地鼠腎原代細胞和Vero細胞等。

在 研 疫 苗

近20年間,我國開發研製的多種新疫苗,有的處於臨床研究階段 ,有的完成了臨床前研究,其中有些新疫苗走在世界的前列。

01

傷寒和副傷寒結合疫苗

由蘭州所研製的甲型副傷寒結合疫苗於2006年在廣西開展了Ⅰ期臨床安全性研究,在疫苗安全性得到充分保障的基礎上,2011年在廣西隆安縣開展了不同免疫人群、不同免疫劑量的Ⅱ期臨床研究,結果表明,疫苗具有良好的安全性和免疫原性。

02

霍亂疫苗

由中國軍事醫學科學院生物工程研究所與蘭州所聯合研製的O139 rCTB-WCV ,在山東省高密市完成Ⅰ、Ⅱ期臨床研究,在江蘇省鹽城市完成Ⅲ期臨床觀察,試驗結果顯示,該製品具有良好的安全性和免疫原性。

03

多價HFMD疫苗

隨著EV71滅活疫苗的成功研製, CVA16滅活疫苗的研究也取得重大進展。目前國內已完成了CA16單價、EV71-CA16二價滅活疫苗的臨床前研究,並申請臨床研究。

04

多價輪狀病毒疫苗

蘭州所開發了羊-人RV基因重配三價活疫苗,並完成了Ⅲ期臨床觀察。武漢所開發的六價UK重配株輪狀病毒活疫苗已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床研究,正在進行Ⅲ期臨床研究。國內還有多家單位正在進行五價輪狀病毒疫苗的研究。

05

重組人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗

目前,我國有多家單位正在進行HPV L1 VLP疫苗的研究,多種HPV疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗。我國現有多個第2代HPV疫苗—九價HPV疫苗正處於臨床試驗申報階段。由國藥中生生物技術研究院有限公司、北京所和成都所聯合申報的11價HPV疫苗已進入臨床研究。

06

重組諾如病毒雙價疫苗

由國藥中生生物技術研究院有限公司和蘭州所申報的一類新藥—重組諾如病毒雙價疫苗獲得國家藥品監督管理局臨床試驗許可。該品種在國內外均無上市產品,為國內第一個獲批臨床研究的同類疫苗。

07

金黃色葡萄球菌疫苗

第三軍醫大學國家免疫生物製品工程技術研究中心與成都歐林生物科技股份有限公司聯合研製的金黃色葡萄球菌疫苗,動物實驗表明,該疫苗具有良好的免疫原性。該疫苗為國際上抗原種類最多的五價重組金黃色葡萄球菌疫苗,為我國第一個完全自主研發並獲批開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人體臨床試驗的金黃色葡萄球菌疫苗。

08

登革疫苗

軍事醫學科學院微生物流行病研究所與成都所等有關單位合作成功建立了該疫苗株SA14-14-2的反向遺傳學系統,並成功製備了乙腦/登革嵌合病毒,有望在不遠的將來進入臨床試驗階段。

09

流感疫苗

流感病毒疫苗上市以來,先後經歷了全病毒滅活疫苗、流感病毒裂解疫苗、減毒活疫苗以及基因工程疫苗等4個時期。目前上市的流感疫苗為季節性流感病毒裂解疫苗。隨著四價流感病毒裂解疫苗以及減毒活疫苗的上市,補充了我國流感疫苗的品種,有利於我國更好地防控流感。

10

愛滋病疫苗

我國愛滋病疫苗研究始於1996年。2004年11月25日,國家食品藥品監督管理局批准中國自主研製的首支愛滋病疫苗進入Ⅰ期臨床研究。2009年3月21日,首支愛滋病疫苗Ⅱ期臨床研究在廣西南寧正式啟動,繼續招募志願者開展新的臨床試驗,以進一步檢驗我國自主研製的首支愛滋病疫苗的安全有效性。2019年6月,在北京佑安醫院和浙江大學醫學院附屬第一醫院全面啟動Ⅱ期多中心臨床試驗,此次臨床試驗計劃招募160名HIV陰性的健康志願者,主要目的是優化疫苗的免疫接種程序。

11

腦膜炎球菌多糖結合疫苗

ACYW135群腦膜炎球菌多糖結合疫苗國內有4家企業申請臨床批件,其中蘭州所申請臨床批件;華蘭生物工程股份有限公司和智飛綠竹生物製藥有限公司獲得臨床批件;北京所進入臨床試驗階段。

12

肺炎球菌結合疫苗

國內多家企業進行PCV13研製,工作進展分別處在不同研究階段。

13

多聯疫苗及其他疫苗

國內以DTP為基礎的五聯和六聯疫苗已基本完成了臨床前研究,即將進入臨床研究階段,MMRV已進入臨床研究。其他非傳染病疫苗如腫瘤疫苗、高血壓疫苗等正在進行臨床前研究。

展 望

回顧過去,展望未來。隨著現代疫苗學技術如結構疫苗學、反向疫苗學、系統疫苗學、合成生物學、載體疫苗、核酸疫苗等的發展和應用,將會有多種新型疫苗問世,為預防各種傳染病甚至治療一些非傳染性疾病,保護人類健康發揮更大的作用。

文章作者:楊曉明

內容來源:中國生物製品學雜誌

中圖分類號:R392-33 R186

文獻標識碼:A

文章編號:1004-5503(2019)11-1177-08