Cell:2016年度最佳文章出爐!

年尾將至，各大網站開啟了年終盤點的工作。近日，Cell期刊推出「年度最佳文章」合集。今年的「Best of Cell 2016」共列出10篇最佳文章以及4篇綜述，圍繞CRISPR、免疫療法、類器官、阿爾茲海默症、Zika病毒等研究熱點進行了回顧。

年度最佳文章TOP10

1、線粒體「協助」癌症免疫療法

Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate through Metabolic Programming

2016年6月9日，來自於Max Planck免疫生物學和表觀遺傳學研究所的科學家們在《Cell》發文證實，線粒體的形態調控T細胞代謝，從而影響T細胞對抗癌變細胞的能力。線粒體是細胞代謝活動的重要樞紐，負責能量供應。研究發現，激活的效應T細胞擁有分裂的線粒體，而記憶T細胞維持它們的線粒體為融合網狀物（Fused Networks）。

更關鍵的是，研究人員通過藥物強制激活T細胞中線粒體的融合，發現激活T細胞產生了記憶T細胞的特徵，這類經處理的細胞獲得了更長的壽命以及更強的控制腫瘤生長的能力。這意味著，我們可以利用藥物靶向線粒體，從而製備出更強大的T細胞用於癌症免疫治療。

2、PD-1抗體為何對有些患者無效？

Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma

2016年3月24日，《Cell》期刊發表一篇文章揭示了PD-1療法在一些患者身上效果不佳的原因。來自於加利福尼亞大學洛杉磯分校的研究團隊試圖通過分析治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉錄組，鑑定出影響患者對PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結果發現，整體高突變負荷與改善生存相關，響應PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。

相反，先天抵抗PD-1療法的腫瘤則展示了一種轉錄特徵（Transcriptional Signature），其中同時表達上調的基因參與了間充質轉化調節、細胞粘附、細胞外基質重塑、血管再生和傷口癒合。該研究成果有助於解析為什麼不同的患者對PD-1療法的響應程度不同。

3、蛇為什麼沒有腳？

Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution

雖然蛇屬於爬行動物，但是幾乎所有的蛇都沒有腳。但是一億多年前，蛇原本是有腳的。這種退變是因為什麼呢？2016年10月20日，一篇發表在《Cell》期刊的文章揭示了這一進化背後的分子機制。他們證實，蛇肢體形成基因附近的一個增強子區域發生了突變，從而導致蛇足的消失。

至今蟒蛇體內還存在微小的腿骨，這表明它們體內還殘存著構建肢體的分子通路。研究人員比較蟒蛇和其他蛇類比如毒蛇和眼鏡蛇的基因組，後者體內沒有殘餘的腿骨。結果發現，音蝟因子（Sonic hedgehog）基因上遊的一段增強子序列存在缺失和突變，從而阻斷了該基因的表達，最終導致了蛇足的缺失。當然，研究人員強調，音蝟因子增強子的突變只是蛇形態進化的主要原因，還有很多未知值得探索。

4、啤酒酵母的被馴化史

Domestication and Divergence of Saccharomyces cerevisiae Beer Yeasts

家畜、農作物的馴化都有據可查，但是我們對於工業酵母菌株的進化史卻知之甚少。2016年9月8日，《Cell》期刊發表一篇文章描述了這些微生物的遺傳譜系，特別是啤酒酵母，並由此揭示了酵母首次被馴化的時間、最早的啤酒製造者，以及人類是如何塑造了這個有機體的發展。

來自於比利時魯汶和VIB大學酵母遺傳學家Kevin Verstrepen帶領團隊對157個用於生產啤酒、葡萄酒、烈酒、清酒、麵包，和生物乙醇燃料以及一些用於實驗室研究的不同酵母菌株的基因組進行了測序，來探討這個物種的進化歷史。Verstrepen認為：「啤酒的風味主要取決於酵母。我們現在能喝到最好的啤酒，是因為古代的釀造者足夠聰明，遠在知道他們自己在做什麼之前，開始培養酵母。這真的是一門藝術。」

5、Zika病毒會導致小鼠出生缺陷

Zika Virus Infection during Pregnancy in Mice Causes Placental Damage and Fetal Demise

Zika病毒（ZIKV）之所以會成為國際高度關注的突發性公共衛生事件，是因為這一蚊媒病毒可能會導致新生兒小頭畸形和格林-巴利症候群（吉蘭-巴雷症候群）。為了弄清楚Zika病毒感染的具體機制，華盛頓大學的研究團隊於2016年5月19日《Cell》期刊發表文章表明，他們成功構建了被病毒感染的小鼠模型，並證實ZIKV會導致小鼠胎盤損傷和胎兒死亡。

為了繞過小鼠的免疫防禦，研究妊娠過程中的病毒傳播，研究團隊開發了兩種小鼠模型：一種是經過遺傳學改造，免疫系統有缺陷的母鼠；另一種是注射免疫抑制性抗體的母鼠。他們發現ZIKV更傾向於感染胎盤，且會進一步感染滋養層細胞，損傷胎兒毛細血管。許多感染ZIKV的小鼠胎兒還未出生就夭折了。僥倖活下來的小鼠體型明顯更小，大腦和中樞神經系統都有病毒在複製。

6、孕婦高脂肪飲食為什麼易引發小孩自閉？

Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring

2016年6月16日，《Cell》期刊新發表一篇文章闡明了母親孕期高脂肪飲食易導致寶寶出現神經類疾病的原因。來自於貝勒醫學院的神經科學副教授Mauro Costa-Mattioli博士帶領團隊證實，缺少一種特殊的腸道菌株會導致小鼠出現社交缺陷。而且，這種腸道菌群的失衡多與小鼠媽媽懷孕期間攝取高脂肪食物有關聯。

他們發現，由高脂肪飲食母親生下的小鼠，它們體內乳酸桿菌的含量比正常小鼠下降了9倍。當他們認為將乳酸桿菌添加到受影響小鼠的腸道中，能夠逆轉它們的行為障礙。

7、冷凍電鏡解析度突破2Å

Breaking Cryo-EM Resolution Barriers to Facilitate Drug Discovery

2016年6月16日，來自於美國國家癌症研究所（NCI）的Sriram Subramaniam帶領團隊在《Cell》期刊發表最新突破：他們使用冷凍電鏡（cryo-EM）突破了可視化蛋白質的技術壁壘，成功獲得了小於100 kDa的蛋白複合體結構，並使其解析度突破了2Å。

研究人員通過單顆粒冷凍電鏡解析了異檸檬酸脫氫酶（IDH1，93 kDa）的高解析度結構，鑑定了小分子抑制劑（ML309）與IDH1結合時的構象改變；同時還報告了乳酸脫氫酶（145 kDa） 和穀氨酸脫氫酶（334 kDa）的結構，解析度分別達到2.8Å和1.8Å。Subramaniam表示，能夠利用cryo-EM在如此高的細節層面上可視化潛在候選藥物複合物的結構是非常令人興奮的。這將加速和改變藥物研發的過程。

8、利用CRISPR技術追蹤RNA

Programmable RNA Tracking in Live Cells with CRISPR/Cas9

2016年4月7日，《Cell》期刊發表一篇文章表明，加州大學伯克利分校化學、分子與細胞生物學教授、Howard Hughes醫學研究所研究員Jennifer A. Doudna和加州大學聖地牙哥分校教授Gene W. Yeo合作首次利用CRISPR/Cas9體系在活細胞中追蹤RNA。

研究團隊設計出一種特殊的短核酸PAMmer，促使Cas9能夠在不損傷靶分子的情況下有效地識別RNA而非DNA。同時，他們通過螢光標記Cas9，從而實現了對RNA分子的實時監控。

9、CRISPR助力蛋白質的亞細胞定位

High-Throughput， High-Resolution Mapping of Protein Localization in Mammalian Brain by In Vivo Genome Editing

如何對內源性蛋白質實現亞細胞定位對於從分子水平解析細胞至關重要。來自於馬克斯普朗克佛羅裡達神經科學研究所的Ryohei Yasuda團隊開發出一種方法——SLENDR（通過CRISPR/Cas9介導的同源指導修復單細胞標記內源性蛋白），能夠對哺乳動物大腦單個細胞的內源性蛋白實現高通量、高解析度的分析。Yasuda表示：「SLENDR將作為一種寶貴的工具，實現蛋白質的亞細胞定位，有助於研究人員確定蛋白質的功能。」

10、比14年諾獎更上層樓的螢光成像技術

Ultra-High Resolution 3D Imaging of Whole Cells

2016年8月11日，耶魯大學的研究團隊在《Cell》期刊發表最新研究成果。他們開發出一種新型螢光顯微鏡，能夠以10-20納米的解析度揭示細胞內部結構及其蛋白複合體。

繼2014年諾貝爾獎化學獎獲得者Stefan W. Hell發明的STED和SMSN螢光成像技術突破了衍射限制之後，螢光納米顯微技術或者超高解析度的顯微鏡，已經成為細胞生物學研究的重要工具。現在，耶魯團隊開創了4Pi單分子轉換納米顯微鏡（W-4PiSMSN），進一步提高了整個細胞的成像能力，並在之前的基礎上增強了解析度和定位精度。

年度最佳綜述TOP4

1、CRISPR/Cas9系統的機制和應用

Biology and applications of CRISPR Systems： Harnessing Nature’s Toolbox for Genome Engineering

這一綜述由CRISPR「女神」Jennifer Doudna及其團隊完成。CRISPR/Cas9系統作用機制分成3個階段：獲得間隔序列、合成CRISPR RNAs、靶向和感染侵入序列。其中，Cas9是由CRISPR RNA和tracrRNA（反式激活crRNA）引導、切割特定DNA序列的核酸酶，它是「魔剪」得以編輯基因的關鍵酶類。該綜述圍繞Cas蛋白響應外源核酸多種機制的最新進展進行了討論，並闡述了在多種物種中這些系統如何被用於精準的基因組操縱。

2、腫瘤免疫療法的基礎

The Basis of Oncoimmunology

腫瘤異質性的存在預示著即便是同一種腫瘤，其擴散速度、侵襲能力、治療效果、預後等方面都會表現出個體差異，而免疫系統的活躍度會影響腫瘤個性化治療的有效性，改善癌症治療的效果。A. Karolina Palucka和Lisa M. Coussens圍繞腫瘤免疫學的基礎，討論了癌症免疫響應的組成、癌症中慢性炎症和Leukocyte Compartments的改變、基於TH2的抗癌療法、T細胞免疫靶向治療、微生物在調節系統癌症風險和響應治療中的作用以及腫瘤免疫治療模式等內容。

3、類器官

Modeling Development and Disease with Organoids

3D細胞培養技術為細胞提供一個更加接近體內生存條件的微環境，讓胚胎幹細胞以及成體幹細胞能夠在體外依然保持著自我更新、複製的能力。科學家們以幹細胞為材料，通過3D培養技術培育出類似於腎、肺、腸道、大腦、視網膜等器官組織的模型。這些微型器官可以真實模擬人體器官的結合和功能，從而用作疾病模型或者藥物篩選平臺，甚至於有望成為器官移植的來源。Hans Clevers在綜述中表示，類器官開創了再生醫學的新窗口，可以與當下熱門的基因編輯、基因療法等技術結合，有著廣闊的應用前景。

由多能幹細胞培育而來的多種類器官（圖片參考：Lancaster and Knoblich， 2014）

4、阿爾茲海默症

The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease

20年以來，「澱粉樣蛋白假說」一直被認為是阿爾茲海默症（AD）的主要致病機理，它主張β-澱粉樣蛋白（Aβ）是導致神經衰亡的直接原因。Bart De Strooper和d Eric Karran圍繞神經退化各階段，從分子生物、細胞病理、臨床診斷3個維度探討了AD病情發展規律，並對大腦星形膠質細胞、小神經膠質細胞和脈管系統長期而複雜的變化過程進行了詳細闡述。(生物谷Bioon.com)

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2017 疾病特異性模型研究及應用研討會

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