...子刊解讀!馴服肉毒桿菌毒素來遞送藥物,有望治療一系列神經系統...

2021-01-20 生物谷

2021年1月15日訊/生物谷BIOON/---肉毒中毒（botulism，指的是肉毒桿菌毒素中毒）雖然罕見，但可導致癱瘓，並有可能致命。它是由肉毒桿菌（Clostridium botulinum）產生的破壞神經的毒素引起的--這是已知最強的毒素。這些毒素通常存在於被汙染的食物中（家用罐頭是主要罪魁禍首）。嬰兒也可能因為攝入蜂蜜、土壤或灰塵中的肉毒桿菌孢子而出現肉毒中毒，隨後這種細菌在他們的腸道內定植並產生毒素。

一旦出現癱瘓，除了等待這些毒素逐漸消失，沒有其他方法可以加以逆轉。嚴重的肉毒中毒患者可能需要靠呼吸機維持數周或數月。但是，在一項新的研究中，一種新的治療方法和遞送載體可能會改變這種情況。相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上的標題為「Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism」的論文中。


圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz4197。

論文通訊作者、波士頓兒童醫院泌尿科研究員Min Dong博士說，「存在解毒劑，但是它們僅在這些毒素進入運動神經元之前起作用。我們開發的是第一種可以在這些毒素進入神經元內部後消除它們的療法。」

如果在人類中得到證實，這種療法將代表著治療肉毒中毒的突破。在小鼠身上，它成功進入神經元內部，在數小時內逆轉了肌肉癱瘓，並使小鼠能夠抵抗致命劑量的肉毒桿菌毒素。

讓毒素引路

Dong和他的同事們需要克服過去阻礙肉毒中毒得到有效治療的兩個技術障礙。耐人尋味的是，他們的解決方案就在於肉毒桿菌毒素本身。

論文第一作者、Dong實驗室博士後研究員說，「治療的一個障礙是穿過細胞膜，這對蛋白藥物來說是很困難的。另一個障礙是靶向特定的細胞類型，在這項研究中指的是特異性地靶向運動神經元和神經末梢。我們利用了肉毒桿菌神經毒素天然高效地靶向運動神經元，並且可以穿過細胞膜遞送蛋白貨物這一事實。」

因此，這種療法是雙管齊下的。肉毒桿菌毒素（通過引入突變而去毒化）是遞送載體。蛋白貨物---活性藥物---是一種源自駱駝抗體的迷你抗體（也稱為納米抗體），由塔夫茨大學的合作者Charles Shoemaker博士開發。這些研究人員發現，可以兩種納米抗體串聯遞送到神經元中，一次性中和肉毒桿菌毒素A型和B型。

但還有一個問題需要解決。Dong說，「這種想法和方法一直在嘗試，但很難徹底擺脫毒副作用，直到2017年我們發現了一種新的毒素--肉毒桿菌神經毒素X。與其他肉毒桿菌毒素不同的是，這種新毒素在我們引入突變後沒有顯示出任何毒副作用，可作為一種安全的遞送工具。」

逆轉肉毒桿菌毒素（Botox）

除了肉毒中毒之外，Dong生認為這種新的治療方法還可能作為一種「肉毒桿菌毒素逆轉劑」發揮作用。使用微量的A型肉毒桿菌毒素進行肉毒桿菌毒素注射，可以安全地治療皺紋和許多其他疾病，如頸部痙攣、出汗過多或膀胱過度活動。然而，當注射出現問題時，肉毒桿菌毒素可能會引起不必要的肌肉癱瘓，患者不得不忍受幾個月的肌肉癱瘓。

Dong說，「我們有可能注射我們的治療蛋白，並在幾個小時內去除神經元中的肉毒桿菌毒素和消除肌肉癱瘓。」

神經活性藥物的通用遞送平臺？

Dong認為，這種毒素引導的方法可能會為將生物藥物遞送到神經元中治療其他疾病提供一個平臺。目前，大多數生物藥物只作用於細胞表面靶點，無法進入細胞內部。

Dong說，「我們提供了一種蛋白藥物遞送平臺，實現了對神經元的高度特異性靶向和對細胞膜的高效穿透。結合針對任何感興趣的蛋白開發的納米抗體，這種平臺可用於開發調節神經元內部蛋白和生物過程的治療方法。它的模塊化性質甚至允許我們通過切換細胞靶向結構域來靶向除神經元以外的細胞類型。這可能提供了一種將藥物精確地遞送到細胞中的通用方法。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1.Shin-Ichiro Miyashita et al. Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz4197.

2.Botulism breakthrough? Taming botulinum toxin to deliver therapeutics
https://medicalxpress.com/news/2021-01-botulism-breakthrough-botulinum-toxin-therapeutics.html

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