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磨玻璃結節的臨床特徵是什麼？影響磨玻璃結節治療的主要因素是什麼？預後如何？過往只能採用化放療的肺腺癌患者是否還能獲得靶向治療的機會？一直以來，這些問題困擾著腫瘤學界。
近日，復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科主任、胸部腫瘤多學科綜合診治團隊首席專家陳海泉教授領銜的一系列關於非小細胞肺癌方面的研究，揭示了病理學浸潤狀態是影響磨玻璃結節患者生存的獨立預後因子、亞實性肺腺癌（影像學表現為部分磨玻璃的肺腺癌）具有獨特的臨床和預後特點；並發現了肺腺癌新型融合基因，為過往無法進行靶向治療的一部分肺腺癌患者帶來新希望……這些研究成果先後在在國際肺癌研究的權威期刊發表。
磨玻璃結節分類而治 病理學浸潤狀態決定預後
隨著胸部低劑量螺旋CT篩查的普及，越來越多的磨玻璃結節在臨床工作中被發現，但是關於肺部磨玻璃結節的規範診治目前仍無定論。2018年，陳海泉教授團隊的一項臨床研究發現，對於磨玻璃結節的預後，病理學的浸潤狀態至關重要。研究表明，影響患者生存的獨立預後因子為病理學的浸潤狀態。浸潤前狀態（原位腺癌/微浸潤性腺癌）和浸潤後狀態（浸潤性腺癌）對肺癌患者的生存影響不同。
相比之下，術前的影像學特點及臨床特徵並不能很好地預測患者預後。這是一項針對736例在2008-2014年間復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科手術切除的磨玻璃結節型肺腺癌患者臨床病理特徵及預後的回顧性研究。研究結果表明磨玻璃結節型肺腺癌患者預後良好，5年無疾病生存率達95.76%, 5年總體生存率達98.99%，明顯高於整個肺腺癌人群的生存率。
該研究於2018年8月發表於美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgery, STS）的官方雜誌胸外科年鑑(Annals of Thoracic Surgery)。該雜誌同期配發社論：美國南卡羅琳娜醫學院外科學教授Chadrick E.Denlinger評論: 「該研究中患者絕佳的生存曲線歸功於作者根據腫瘤術前的影像學特點選擇了非常合適的手術方式」。
該研究結果引起陳海泉教授團隊的進一步思考，雖然有些磨玻璃結節已經是浸潤性腺癌（即已進展到浸潤後狀態），但這部分患者經過合理有效的手術治療後，同樣能夠獲得理想的遠期生存。因此，陳海泉教授團隊在此基礎上，進一步分析了影像學上表現為部分磨玻璃的亞實性肺腺癌患者的臨床病理特徵及預後，同時和實性的肺腺癌患者進行比較。
研究結果驗證了最初的設想，即亞實性肺腺癌具有獨特的臨床病理學特徵及預後特點，是不同於實性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型。這一研究結果是對亞實性肺腺癌的重新認識，有助於對亞實性肺腺癌患者提供更加合理有效的診治。該研究結果今年1月在線發表於國際肺癌研究聯盟（International Association of Study of Lung Cancer）的官方雜誌《胸部腫瘤學雜誌》（Journal of Thoracic Oncology），並作為4月主編重點推薦文章之一。該雜誌是全世界肺癌研究領域最權威的雜誌之一，最新的肺癌臨床及病理分期均通過該雜誌向全球發布，目前SCI影響因子（Impact factor）已達12.46。
基於上述兩個針對磨玻璃結節型肺腺癌的臨床研究，陳海泉教授團隊進一步擴大研究對象，納入了2010名病理分期為I期的浸潤性非小細胞肺癌患者繼續深入研究。研究發現，在該患者群體中，所有I期患者的5年總生存率為88.2%，5年無復發生存率為80.3%。
根據這部分患者CT影像學的表現，分為純磨玻璃結節組、亞實性結節組（影像學表現為部分磨玻璃）和實性結節組。通過比較這3組患者的預後，研究人員發現純磨玻璃組的患者雖然為浸潤性腺癌，但是預後極好，術後5年無復發生存率達100%。這一研究除了再次驗證亞實性結節和實性結節的臨床病理特徵不同外，還發現兩者的預後因子存在明顯差異。
「研究數據呈現出不少出乎意料的結果，如在亞實性結節組，胸膜浸潤與否並不影響患者的預後。」陳海泉說，「在實性結節組，腺癌的病理亞型也不影響患者的預後。」
陳海泉表示，相關研究成果是對不同影像學表現的肺部結節的重新認識，有助於為磨玻璃結節型肺癌患者提供合理有效的診治策略。
建立多原發肺癌診斷流程 為「磨玻璃結節型肺癌」爭取更多手術機會
磨玻璃結節型肺癌的另一突出臨床表現是「多發」，不少患者在初次檢查就已發現不止一個磨玻璃結節。對於這部分多髮結節患者該如何診治？這也是目前肺癌研究領域聚焦的熱點之一。
早在2014年，陳海泉教授團隊已對131例多發肺癌手術後的病人進行了臨床資料、腫瘤組織學和基因突變、以及生存時間和狀態的分析和總結，發現當現有的臨床指南不能作出明確判斷時，通過檢測腫瘤基因突變的遺傳學分期依然可以作出正確判斷，從而更好地指導臨床治療策略；另外，還提出了對此類疾病的基於組織亞型和基因改變的鑑別診斷方案，並用術後無病生存期作為反向驗證，最終建立起一套基於術後病理分類和分子分型的多原發肺癌的診斷流程。
受到前項研究的啟發，陳海泉教授團隊進一步增加病人樣本量，總結2008年至2016年在復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科診治共695例多髮結節患者的臨床病理特徵與長期預後資料，進行深入挖掘。該項研究發現，多發肺癌最常見的表現形式是「磨玻璃結節型肺癌」，包括多發磨玻璃結節型肺癌（Multi-GGO，佔比69.9%）和磨玻璃結節伴一個實性結節型肺癌（Multi-solid）。
數據顯示，這類多發肺癌患者接受肺癌切除手術後，五年無病生存率與單發的肺癌術後相當，強烈提示「磨玻璃相關性肺癌」為表現的肺部多發惡性腫瘤患者應當作為多原發肺癌對待，已區別於肺內轉移瘤，從而避免因醫師對多原發肺癌認識不足導致這部分病人失去手術治療的最佳時機。
綜合以上數據，陳海泉教授團隊總結建立起一套實用的診斷流程，作為初步的多原發肺癌診斷標準。當研究人員將這套診斷標準在更大的病人樣本中驗證時，發現其診斷靈敏度、特異度和準確性分別為：97.0%, 100%和97.3%，繼而充分證實診斷策略的有效性。另外，對於根據此診斷為多原發肺癌的病人，經過手術治療後，五年無復發生存期達到72.3%，五年總生存期達到93.2%，這一結果也顯示當病灶處於尚可完整切除的局限期時，多原發肺癌的治療仍應以手術切除為主要方式。
發現國人肺腺癌新型融合基因NRG1 肺腺癌靶向治療有望獲新進展
作為最常見的肺癌亞型，非小細胞肺癌在肺癌中佔比達80%以上。由於整體的生存率不佳，非小細胞肺癌也成為腫瘤學界努力攻克的「高地」。
而在非小細胞肺癌中，肺腺癌患者佔比超過40%。針對晚期的肺腺癌患者，以表皮生長因子受體（EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合為靶點的靶向治療，已經成為標準一線治療方案。
「驅動基因突變」是非小細胞肺癌有效靶向治療的關鍵。陳海泉教授團隊對1681例手術切除肺腺癌樣本進行9種驅動基因突變和融合檢測，發現僅有84.8%的肺腺癌患者具有明確的驅動突變或融合，仍然存在15.2%的肺腺癌患者因驅動突變/融合為陰性，而喪失了靶向治療的機會，往往只能採取化療、放療等傳統治療手段。
能否為驅動突變/融合為陰性尋找更多可能？陳海泉教授團隊在梳理過往研究中發現，NRG1融合基因存在於0.2%的西方肺腺癌患者，且阿法替尼等靶向藥物對帶有NRG1融合基因的患者表現出了顯著的臨床治療效果。在此基礎上，陳海泉教授團隊嘗試通過採用RNA-based NGS方法對177例已知驅動突變/融合陰性的肺腺癌樣本進行通量篩選。
在經過一系列的篩選比對後，陳海泉教授團隊發現中國肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用於靶向治療的少見融合，包括：NRG1融合（6/1681），EGFR融合（1/1681）和MET融合（1/1681），其中ITGB1-NRG1，EGFR-SHC1和CD47-MET這3中融合基因為國際上首次報導。
陳海泉教授強調，這項研究結果不僅表明國人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高於西方患者，還發現了更多其他類型的融合基因，這無疑為中國肺腺癌患者帶來了更多新的希望。
此外，陳海泉教授還表示，本研究的相關數據已加入由美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的全球NRG1基因融合患者登記項目，為全球NRG1融合的研究做出了貢獻。據悉，該項目將通過大樣本的人群對NRG1基因融合肺癌患者進行臨床、病理、治療、預後分析，指導該分子亞型的治療及臨床試驗的開展。
來源：文匯
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