Nature:重大突破!首次製造出人單倍體胚胎幹細胞!

2020-11-27 生物谷

2016年3月18日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自以色列耶路撒冷希伯來大學、美國哥倫比亞大學醫學中心和紐約幹細胞基金會研究所的研究人員成功地產生一種新類型的胚胎幹細胞，它只攜帶單拷貝人類基因組，而不是通常在正常幹細胞中發現的兩個拷貝人類基因組。相關研究結果於2016年3月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Derivation and differentiation of haploid human embryonic stem cells」。

這項研究中描述的這種單倍體胚胎幹細胞是首個已知的能夠通過細胞分裂產生攜帶親本細胞基因組單拷貝的人子細胞。

人類細胞被認為是雙倍體的，這是因為它們遺傳兩套染色體，總共46條染色體，其中23條來自母親，23條來自父親。唯一的例外就是生殖細胞（卵子和精子），它們是單倍體細胞，含有一套染色體，即23條染色體。這些單倍體細胞不能通過分裂產生更多的卵子和精子。

之前利用人卵細胞產生胚胎幹細胞的努力可導致雙倍體幹細胞產生。在這項研究中，研究人員促進未受精的人卵細胞發生分裂。他們然後利用一種螢光染料標記DNA，分離出這些單倍體胚胎幹細胞，其中它們散落在更多的二倍體細胞中間。

研究人員證實這些單倍體胚胎幹細胞是多能性的，這意味著它們能夠分化為很多其他類型的細胞，包括神經細胞、心臟細胞和胰腺細胞，同時保持著單套染色體。

論文共同通信作者、耶路撒冷希伯來大學阿茲列裡幹細胞與遺傳研究中心主任Nissim Benvenisty博士說，「這項研究給我們提供一種新類型的胚胎幹細胞，它們將對人類遺傳和醫學研究產生重要影響。這些幹細胞將給科學家提供一種新的工具，改善我們對人類發育的理解，以及我們為何是有性繁殖而不是單親繁殖。」

研究人員能夠證實利用可以靶向的僅僅一套基因，人單倍體幹細胞可能成為一種用於遺傳篩選的強大工具。能夠影響單倍體幹細胞中的單拷貝基因將有潛力促進生物醫學領域（如癌症研究、精準醫學和再生醫學）的遺傳分析。

耶路撒冷希伯來大學阿茲列裡幹細胞與遺傳研究中心博士生Ido Sagi解釋道，「使用人單倍體細胞的最大優勢之一就是更加容易編輯它們的基因。」在雙倍體細胞中，檢測單拷貝基因突變的生物學效應是比較困難的，這是因為另一個拷貝基因是正常的，作為備份發揮作用。

鑑於這項研究中描述的單倍體胚胎幹細胞與卵細胞供者基因匹配，它們可能能夠被用來開發基於細胞的療法來治療諸如失明和糖尿病之類的利用基因相同的細胞會提供治療優勢的疾病。這是因為它們的基因內容與生殖細胞相同，所以它們可能也可用於生殖目的。

論文共同通信作者、哥倫比亞大學醫學中心兒科發育細胞生物學助理教授Dieter Egli博士說，「這項研究是不同大陸不同研究機構之間合作開展研究的傑出範例。」（生物谷 Bioon.com）

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Derivation and differentiation of haploid human embryonic stem cells

doi:10.1038/nature17408

Ido Sagi, Gloryn Chia, Tamar Golan-Lev, Mordecai Peretz, Uri Weissbein, Lina Sui, Mark V. Sauer, Ofra Yanuka, Dieter Egli & Nissim Benvenisty

Diploidy is a fundamental genetic feature in mammals, in which haploid cells normally arise only as post-meiotic germ cells that serve to ensure a diploid genome upon fertilization. Gamete manipulation has yielded haploid embryonic stem (ES) cells from several mammalian species1, 2, 3, 4, 5, 6, but haploid human ES cells have yet to be reported. Here we generated and analysed a collection of human parthenogenetic ES cell lines originating from haploid oocytes, leading to the successful isolation and maintenance of human ES cell lines with a normal haploid karyotype. Haploid human ES cells exhibited typical pluripotent stem cell characteristics, such as self-renewal capacity and a pluripotency-specific molecular signature. Moreover, we demonstrated the utility of these cells as a platform for loss-of-function genetic screening. Although haploid human ES cells resembled their diploid counterparts, they also displayed distinct properties including differential regulation of X chromosome inactivation and of genes involved in oxidative phosphorylation, alongside reduction in absolute gene expression levels and cell size. Surprisingly, we found that a haploid human genome is compatible not only with the undifferentiated pluripotent state, but also with differentiated somatic fates representing all three embryonic germ layers both in vitro and in vivo, despite a persistent dosage imbalance between the autosomes and X chromosome. We expect that haploid human ES cells will provide novel means for studying human functional genomics and development.

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