Science：首次利用小鼠胚胎幹細胞構建出胚胎軀幹樣結構

2020-12-16 生物谷

在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所等研究機構的研究人員在一種特殊凝膠中培養小鼠胚胎幹細胞，成功地製造出一種稱為胚胎軀幹樣結構（embryonic trunk-like structure, TLS）的結構。這些TLS結構能在五天內從細胞團塊中發育出神經、骨骼、軟骨和肌肉組織的前體。這可以讓我們在未來更有效地探究藥物的效果，而且這種研究的規模是在活體生物體內無法實現的。相關研究結果發表在2020年12月11日的Science期刊上，論文標題為「Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites」。

圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba4937


雖然魚類、兩棲動物或鳥類的胚胎很容易被觀察到，但是一旦胚胎植入子宮，哺乳動物的發育就不容易觀察。這正是胚胎在形狀上發生深刻變化並發育出各種器官前體的時候，這是一個高度複雜的過程，留下了許多未解的問題。
如今，這項研究人員首次成功地利用小鼠胚胎幹細胞培養出胚胎軀幹的核心部分，從而再現了胚胎發育的一個核心階段。該方法再現了培養皿中胚胎發育的早期形狀生成過程。
這些TLS結構大約有一毫米大小，並擁有神經管，脊髓將從神經管中發育。此外，它們還有體節（somite），這些體節是骨骼、軟骨和肌肉的前體。有些TLS結構甚至發育出腸道等內臟器官的前體。大約五天後，與正常發育的相似之處就結束了。
論文共同通訊作者、馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所主任Bernhard G. Herrmann說，「這種胚胎發育模型開啟了一個新的時代。這使我們能夠直接、連續地觀察小鼠的胚胎發生，並且有大量平行的樣本--這在動物身上是不可能做到的。」
人們認為，將早期胚胎從子宮中分離出來，並在培養皿中培養它們是相當容易的，只要它們還能自由移動。但是，一旦胚胎被植入子宮內膜，分離就變得極其困難。
論文共同通訊作者、馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所主任Alexander Meissner說，「我們可以更快地獲得更詳細的結果，而且不需要進行動物研究。對於更複雜的過程，如形態發生，我們通常只能得到快照---但這種情況隨著我們的模型而改變。」
凝膠提供支持和空間定位
到目前為止，只能利用胚胎幹細胞培養出稱為類原腸胚（gastruloids）的細胞團。論文共同第一作者Jesse Veenvliet說，「類原腸胚中的細胞組裝體發育到類似於我們的胚胎TLS結構的程度，但它們並不具備胚胎的典型外觀。這些細胞團缺乏觸發它們進行有意義的排列的信號。」
在細胞培養過程中，所需的信號是由一種模擬細胞外基質特性的特殊凝膠產生的。這種果凍狀的物質由細胞分泌的延伸蛋白分子的複雜混合物組成，作為一種彈性填充材料存在於全身，尤其是在結締組織中。對這種凝膠的利用是這種新方法的關鍵「訣竅」。
Veenvliet說，「這種凝膠為培養的細胞提供支持，並使它們在空間中定向，例如，它們可以區分內部和外部。」它還可以防止基質蛋白纖連蛋白（fibronectin）等分泌分子滲入細胞培養基中。「這些細胞能夠建立更好的溝通，從而實現更好的自我組裝。」
細胞具有與胚胎中類似的特性
在4到5天後，這些研究人員將這些TLS結構溶解成單細胞，並對它們進行單獨分析。論文共同第一作者Adriano Bolondi說，「儘管並非所有的細胞類型都存在於TLS結構中，但它們與同齡的胚胎驚人地相似。」與生物信息學家Helene Kretzmer一起，Bolondi和Veenvliet將這些TLS結構的遺傳活性與實際的小鼠胚胎進行了比較。Bolondi說，「我們發現，所有必要的標記基因都在正確的時間在胚胎的正確位置被激活，只有少數基因是不正常的。」
這些研究人員在他們的模型中引入了一種具有已知發育效應的突變，並且可以從「真實」的胚胎中重現結果，從而進一步驗證了他們的模型。他們還提供了用化學製劑操縱發育過程的例子。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Jesse V. Veenvliet et al. Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba4937.
2.Embryonic development in a petri dish: 3-D cell culturing technique could replace mouse embryos
https://phys.org/news/2020-12-embryonic-petri-dish-d-cell.html

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