北京大學發現胚胎幹細胞中的新稀有細胞亞群

2020-10-14 BioArtReports


責編 | 十一月


幹細胞的異質性是指同一種幹細胞存在不同狀態細胞亞群的現象。近年來採用單細胞測序及報告基因示蹤等技術研究發現，這是基因表達調控的內生隨機性、細胞生長微環境的差異性等內外因素共同作用引起的各種幹細胞的普遍特性。

小鼠胚胎幹細胞是一種萬能(pluripotent)幹細胞，在嵌合體胚胎實驗中可以發育成為動物胚胎細胞。2012年，科學家們發現體外培養的胚胎幹細胞中有佔比大約1%的一個細胞亞群，它們具有更高的潛能，既能分化成為胚胎細胞，又能分化成為胚外組織細胞（如胎盤）【1】。由於它們在基因表達和染色質調控方面與2細胞胚胎期存在有許多共性，這些細胞也被稱為「全能樣幹細胞」或「2細胞樣幹細胞(2CLC)」。近年來，科學家們在解析2CLC產生的分子機制方面做了大量的工作，代謝、表觀遺傳調控因子、轉錄因子以及類泛素化修飾等都被發現在2CLC產生過程中起著重要的作用。汪陽明實驗室先前的工作發現類泛素化修飾酶PIAS4和轉錄因子DPPA2分別抑制和激活2CLC產生，並且發現細胞的氧化還原狀態通過影響PIAS4的穩定性調控2CLC的激活【2,3】。

既然胚胎幹細胞培養過程中會少量自發生成「2細胞樣幹細胞」，那麼是否也會生成模擬其他胚胎時期的幹細胞呢？2020年9月29日，北京大學汪陽明研究組在Cell Proliferation在線發表最新研究成果KLF3 promotes the 8-cell-liketranscriptional state in pluripotent stem cells，支持了這一可能性。北京大學分子醫學研究所博士生郝菁和楊熹為該論文共同第一作者。



在研究轉錄因子家族蛋白KLF在早期胚胎發育過程中的表達模式時，汪陽明研究組發現，儘管KLF3的信使RNA在早期胚胎發育過程中較為均一的表達，但是KLF3蛋白僅在8細胞胚胎顯著升高，接著又在隨後的發育過程中逐漸消失。有意思的是，作者們發現在胚胎幹細胞中，儘管絕大多數細胞不表達KLF3蛋白，卻有少量接近0.04%的細胞亞群高表達KLF3蛋白。利用反應KLF3蛋白表達的KLF3-GFP融合蛋白報告基因，作者們成功獲取了這些少量細胞並進行了轉錄組測序分析。與絕大多數的KLF3-GFP陰性細胞相比，KLF3-GFP陽性細胞上調了大量在8細胞胚胎期激活的基因表達。當在胚胎幹細胞中人為提高KLF3蛋白表達時，部分8細胞胚胎期特異激活的基因也被上調，這些基因啟動子區域富集了KLF3偏好結合的DNA序列，暗示KLF3可能直接參與激活部分基因的表達。

該研究在胚胎幹細胞中發現了一種新的異質性狀態，為研究8細胞胚胎期特異事件如基因調控和極化提供了潛在的體外模型，同時暗示翻譯及翻譯後調控在決定幹細胞異質性狀態方面有重要作用。

原文連結：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/13652184

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